Fyrir marga lyfjaflokka þykir staðbundin lyfjagjöf í augndropaformi ákjósanlegasta leiðin
vegna einfaldleika við lyfjagjöf. Eru augndropar algengasta aðferðin til að meðhöndla
augnsjúkdóma í fremri hluta augans. Staðbundin lyfjagjöf í augndropaformi yfir
hornhimnu er hinsvegar óhagkvæm þegar meðhöndla þarf aftari hluta augans.
Hefðbundin lyfjameðferð fyrir aftari hluta augans felur í sér að lyfinu er dælt í glerhlaup
augans en með tilheyrandi áhættu á fylgikvillum ásamt tilheyrandi óþægindum fyrir
sjúklinga. Sýnt hefur verið fram á að leiðin í gegnum augnslímhúð og augnhvítu hefur
hlutfallslega hærra gegndræpi fyrir risasameindir, stærra aðgengilegt yfirborð og meiri
nálægð við sjónhimnu samanborið við hornhimnu. Fyrir vikið hafa verið kenningar um
að augnslímhúð og augnhvíta sé mögulega leið lyfja í augndropaformi yfir í aftari hluta
augans. Meginmarkmið þessarar ritgerðar eru (1) að kanna hversu vel ákveðin lyf í sýklódextrín augndropaformi flytjast yfir í fremri og aftari hluta augans, (2) að ákvarða lyfjafræðileg áhrif angíótensínviðtaka-hamlara á augnþrýsting eftir augndropagjöf, (3) að meta og bera saman in vitro gegndræpi í gegnum hornhimnu og í gegnum augnslímhúð og augnhvítu fyrir staðbundna augndropalyfjagjöf í aftari hluta augans og (4) að bera
kennsl á helstu eðlisefnafræðilega eiginleika sem hafa áhrif á gegndræpi lyfja yfir
hornhimnu í fullri þykkt og leiðina frá augnslímhúð, í gegnum augnhvítu og æðahimnu
að sjónhimnu (augnslímhúð-augnhvítu-æðahimnu-sjónhimnu leið). Aðferðir
1. Framkvæmdar voru tvær in vivo rannsóknir á kanínum þar sem mældur var
lyfjastyrkur í augnvefjum eftir stakan skammt af augnlyfjum í sýklódextrín
nanóögnum. Í fyrri rannsókninni voru tveir mismunandi
angíótensínviðtakahamlarar, 1.5% irbesartan og 0.15% candesartan, gefnir 49
kanínum. Styrkur lyfjanna var mældur í hornhimnu og augnvökva eftir 1, 2, 3, 6
og 12 klukkustundir frá lyfjagjöf. Í seinni rannsókninni var ný γ-sýklódextrín
öragna augnlyfjaferja með cediranib maleate (öflugur VEGF hamlari) prófuð á
26 kanínum. Styrkur cediranib maleate var mældur í vefjum fremri og aftari
hluta augans eftir 1, 3, og klukkustundir frá lyfjagjöf.
2. Augnþrýstingslækkandi áhrif irbesartan og candesartan voru mæld í 10
kanínum. Algengt glákuaugndropalyf, 0.5% timolol, var síðan notað til samanburðar. Augnþrýstingur var mældur með sérstökum augnþrýstingsmæli á
tíma 0, 2 og 4 klukkustundum eftir stakan lyfjaskammt.
3. Framkvæmd var in vitro rannsókn á augnvef úr svínum með Franz-sveimklefa til
að bera saman gegndræpi 27 mismunandi efnasambanda yfir hornhimnu og
augnslímhúð – augnhvítu – æðahimnu og sjónhimnu. Reiknað var út flæði lyfja
og gegndræpisstuðlar fyrir hvert efnasamband og vef. Lýsing á 39 sameindum
fyrir efnasamböndin sem voru notuð, voru fengin frá ákveðnum gagnagrunnum
á alnetinu og notuð til að reikna út fylgni við gegndræpisstuðul með Spearmans
rho fylgnistuðul. Niðurstöður 1. Styrkur irbesartan í augnvökva meðferðarauga fór upp í 282 ± 159 ng/g (meðaltal ± SD, n = 26) og fyrir candesartan 70 ± 73 ng/g. Hæsti styrkur í
hornhimnu var 3662,6 ± 987,7 ng/g fyrir irbesartan og 3503,9 ± 801,5 ng/g
fyrir candesartan. Cediranib maleate mældist í sjónhimnu í styrkleika 1070 ±
1404 nM og í glerhlaupi 19 ± 9 nM (n = 6). 2. Candesartan hafði mest lækkandi áhrif á augnþrýsting, með breytingu upp á 5,6 mmHg fjórum klukkustundum eftir lyfjagjöf samanborið við 4,0 mmHg fyrir irbesartan og 4,6 mmHg fyrir timolol.
3. 22 af 27 efnasamböndum (81%) sýndu hærra gegndræpi í gegnum
augnslímhúð-augnhvítu-æðahimnu-sjónhimnu leiðina, samanborið við
hornhimnu. Meðalgegndræpi fyrir augnslímhúð-augnhvítu-æðahimnu-sjónhimnu
vefina var 2,9 sinnum hærra en gegndræpi hornhimnunnar. Fylgni var á milli
aukins vatnsleysnis og meira gegndræpis yfir bæði hornhimnu í fullri þykkt og
augnslímhúð-augnhvítu-æðahimnu-sjónhimnu-leiðina, á meðan hærri fitusækni,
mólmassi og fjöldi hringa leiddi til lægri gegndræpisstuðla.
Umræða
Irbesartan, candesartan og cediranib mældust í styrk af tilætluðum lyfjafræðilegum
áhrifum í fremri og aftari hluta augans eftir lyfjagjöf með sýklódextrin augnlyfjaferjum.
Niðurstöðurnar gefa til kynna staðbundna dreifingu lyfjanna sem gæti komið í veg fyrir
þörf á inngripsmiklum lyfjagjöfum. Irbesartan og candesartan í augndropaformi lækkuðu augnþrýsting hjá kanínum með góðum árangri, sem gæti bent til nýs flokks glákulyfja.
In vitro gögn okkar benda til þess að fyrir mörg efnasambönd gæti augnslímhúðaugnhvítu leiðin verið áhrifameiri og mögulega eina leiðin til að skila lyfjum í vefi í
aftari hluta augans með staðbundinni augndropalyfjagjöf.
Purpose: Topical ocular administration is the preferred route for many classes of drugs
because of its ease of administration. It is the most common way of treating eye
diseases in the anterior segment. Topical administration through the cornea, however,
is inefficient for drug delivery to the back of the eye. Intravitreal injections are the
standard drug treatment for posterior segment disorders but are associated with the risk
of complications and patient discomfort. The conjunctiva-sclera route has shown a relatively higher permeability to macromolecules, a larger surface of exposed tissue and a closer location to the retina when compared to the cornea. Consequently, it has been suggested as an alternative route for topical drug delivery to the posterior segment.
The main goals of this thesis are (1) to test the efficacy of cyclodextrin-based eye drop
formulations in delivering certain drugs to the anterior and posterior segments of the
eye, (2) to determine the pharmacological effect of angiotensin receptor blockers on
intraocular pressure after topical administration, (3) to evaluate and compare the in vitro
permeabilities of the corneal and noncorneal routes for topical drug delivery to the
posterior segment and (4) to identify the main physicochemical properties affecting the
permeation of drugs across full-thickness cornea and conjunctiva-sclera-choroid-retina.
Methods: 1. Two separate in vivo studies were performed in rabbits to measure the drug
concentration in the intraocular tissues after a single dose administration of
cyclodextrin-based nanosuspension eye drops. In the first study, two different
angiotensin receptor blockers, 1.5% irbesartan and 0.15% candesartan, were
administered to 49 rabbits and the drug concentrations in the cornea and
aqueous humour were quantified at 1, 2, 3, 6 and 12 hours after
administration. In the second study, a novel γ-cyclodextrin nanoparticle eye
drops formulation containing cediranib maleate, was applied to 26 rabbits. The
concentration of cediranib maleate in the tissues of both anterior and posterior
segments was quantified at 1, 3 and 6 hours after administration.
2. The potential lowering effect of irbesartan and candesartan on intraocular
pressure was investigated in 10 rabbits. The IOP was measured at 0, 2 and 4
hours after a single-dose administration using a rebound tonometer and
compared with a commercial 0.5% timolol solution.
3. In vitro studies were performed using porcine ocular tissues mounted on Franzdiffusion cells to compare the permeability of 27 different compounds across
vi full-thickness cornea and conjunctiva-sclera-choroid-retina. The drug fluxes and
permeability coefficients were calculated for each compound and tissue. 39
molecular descriptors were obtained for our compounds from different online
databases and correlated with their permeability coefficient using Spearman’s
rho. Results: 1. Irbesartan and candesartan reached maximum concentrations in the aqueous humour of the treated eyes three hours after administration. Cediranib maleate
was found in all studied tissues, and the highest concentrations in the retina
and vitreous were found 1 hour after the administration. 2. Irbesartan and candesartan showed an IOP lowering effect that was equivalent to that of timolol four hours after the administration. 3. Regarding the in vitro permeability data, 22 out of 27 compounds (81%)
showed a higher permeability across conjunctiva-sclera-choroid-retina
compared with the full-thickness cornea. The mean permeability of the
noncorneal route was 2.9 times higher than the cornea. The correlation
analysis showed that charge, mass and size, lipophilicity, and the ability to
form hydrogen bonds were the most relevant properties for corneal
permeability, while lipophilicity and the number of rings and rotatable bonds
were more important for the noncorneal route.
Discussion: The drugs were found at pharmacologically relevant concentrations in both
anterior and posterior segments of the eye after topical administration of cyclodextrinbased formulations. These results indicate a local delivery that could contribute to minimizing systemic drug absorption while replacing the need for invasive drug delivery techniques. Irbesartan and candesartan successfully lowered the IOP in rabbits when topically administered, suggesting the potential for a new class of glaucoma drugs. Our in vitro data suggest that, for many compounds, the noncorneal route could
represent a more effective, and possibly the only way of drug delivery to the posterior
segment following topical administration.