Ocular drug delivery with topical administration

Abstract

Fyrir marga lyfjaflokka þykir staðbundin lyfjagjöf í augndropaformi ákjósanlegasta leiðin vegna einfaldleika við lyfjagjöf. Eru augndropar algengasta aðferðin til að meðhöndla augnsjúkdóma í fremri hluta augans. Staðbundin lyfjagjöf í augndropaformi yfir hornhimnu er hinsvegar óhagkvæm þegar meðhöndla þarf aftari hluta augans. Hefðbundin lyfjameðferð fyrir aftari hluta augans felur í sér að lyfinu er dælt í glerhlaup augans en með tilheyrandi áhættu á fylgikvillum ásamt tilheyrandi óþægindum fyrir sjúklinga. Sýnt hefur verið fram á að leiðin í gegnum augnslímhúð og augnhvítu hefur hlutfallslega hærra gegndræpi fyrir risasameindir, stærra aðgengilegt yfirborð og meiri nálægð við sjónhimnu samanborið við hornhimnu. Fyrir vikið hafa verið kenningar um að augnslímhúð og augnhvíta sé mögulega leið lyfja í augndropaformi yfir í aftari hluta augans. Meginmarkmið þessarar ritgerðar eru (1) að kanna hversu vel ákveðin lyf í sýklódextrín augndropaformi flytjast yfir í fremri og aftari hluta augans, (2) að ákvarða lyfjafræðileg áhrif angíótensínviðtaka-hamlara á augnþrýsting eftir augndropagjöf, (3) að meta og bera saman in vitro gegndræpi í gegnum hornhimnu og í gegnum augnslímhúð og augnhvítu fyrir staðbundna augndropalyfjagjöf í aftari hluta augans og (4) að bera kennsl á helstu eðlisefnafræðilega eiginleika sem hafa áhrif á gegndræpi lyfja yfir hornhimnu í fullri þykkt og leiðina frá augnslímhúð, í gegnum augnhvítu og æðahimnu að sjónhimnu (augnslímhúð-augnhvítu-æðahimnu-sjónhimnu leið). Aðferðir 1. Framkvæmdar voru tvær in vivo rannsóknir á kanínum þar sem mældur var lyfjastyrkur í augnvefjum eftir stakan skammt af augnlyfjum í sýklódextrín nanóögnum. Í fyrri rannsókninni voru tveir mismunandi angíótensínviðtakahamlarar, 1.5% irbesartan og 0.15% candesartan, gefnir 49 kanínum. Styrkur lyfjanna var mældur í hornhimnu og augnvökva eftir 1, 2, 3, 6 og 12 klukkustundir frá lyfjagjöf. Í seinni rannsókninni var ný γ-sýklódextrín öragna augnlyfjaferja með cediranib maleate (öflugur VEGF hamlari) prófuð á 26 kanínum. Styrkur cediranib maleate var mældur í vefjum fremri og aftari hluta augans eftir 1, 3, og klukkustundir frá lyfjagjöf. 2. Augnþrýstingslækkandi áhrif irbesartan og candesartan voru mæld í 10 kanínum. Algengt glákuaugndropalyf, 0.5% timolol, var síðan notað til samanburðar. Augnþrýstingur var mældur með sérstökum augnþrýstingsmæli á tíma 0, 2 og 4 klukkustundum eftir stakan lyfjaskammt. 3. Framkvæmd var in vitro rannsókn á augnvef úr svínum með Franz-sveimklefa til að bera saman gegndræpi 27 mismunandi efnasambanda yfir hornhimnu og augnslímhúð – augnhvítu – æðahimnu og sjónhimnu. Reiknað var út flæði lyfja og gegndræpisstuðlar fyrir hvert efnasamband og vef. Lýsing á 39 sameindum fyrir efnasamböndin sem voru notuð, voru fengin frá ákveðnum gagnagrunnum á alnetinu og notuð til að reikna út fylgni við gegndræpisstuðul með Spearmans rho fylgnistuðul. Niðurstöður 1. Styrkur irbesartan í augnvökva meðferðarauga fór upp í 282 ± 159 ng/g (meðaltal ± SD, n = 26) og fyrir candesartan 70 ± 73 ng/g. Hæsti styrkur í hornhimnu var 3662,6 ± 987,7 ng/g fyrir irbesartan og 3503,9 ± 801,5 ng/g fyrir candesartan. Cediranib maleate mældist í sjónhimnu í styrkleika 1070 ± 1404 nM og í glerhlaupi 19 ± 9 nM (n = 6). 2. Candesartan hafði mest lækkandi áhrif á augnþrýsting, með breytingu upp á 5,6 mmHg fjórum klukkustundum eftir lyfjagjöf samanborið við 4,0 mmHg fyrir irbesartan og 4,6 mmHg fyrir timolol. 3. 22 af 27 efnasamböndum (81%) sýndu hærra gegndræpi í gegnum augnslímhúð-augnhvítu-æðahimnu-sjónhimnu leiðina, samanborið við hornhimnu. Meðalgegndræpi fyrir augnslímhúð-augnhvítu-æðahimnu-sjónhimnu vefina var 2,9 sinnum hærra en gegndræpi hornhimnunnar. Fylgni var á milli aukins vatnsleysnis og meira gegndræpis yfir bæði hornhimnu í fullri þykkt og augnslímhúð-augnhvítu-æðahimnu-sjónhimnu-leiðina, á meðan hærri fitusækni, mólmassi og fjöldi hringa leiddi til lægri gegndræpisstuðla. Umræða Irbesartan, candesartan og cediranib mældust í styrk af tilætluðum lyfjafræðilegum áhrifum í fremri og aftari hluta augans eftir lyfjagjöf með sýklódextrin augnlyfjaferjum. Niðurstöðurnar gefa til kynna staðbundna dreifingu lyfjanna sem gæti komið í veg fyrir þörf á inngripsmiklum lyfjagjöfum. Irbesartan og candesartan í augndropaformi lækkuðu augnþrýsting hjá kanínum með góðum árangri, sem gæti bent til nýs flokks glákulyfja. In vitro gögn okkar benda til þess að fyrir mörg efnasambönd gæti augnslímhúðaugnhvítu leiðin verið áhrifameiri og mögulega eina leiðin til að skila lyfjum í vefi í aftari hluta augans með staðbundinni augndropalyfjagjöf.

Purpose: Topical ocular administration is the preferred route for many classes of drugs because of its ease of administration. It is the most common way of treating eye diseases in the anterior segment. Topical administration through the cornea, however, is inefficient for drug delivery to the back of the eye. Intravitreal injections are the standard drug treatment for posterior segment disorders but are associated with the risk of complications and patient discomfort. The conjunctiva-sclera route has shown a relatively higher permeability to macromolecules, a larger surface of exposed tissue and a closer location to the retina when compared to the cornea. Consequently, it has been suggested as an alternative route for topical drug delivery to the posterior segment. The main goals of this thesis are (1) to test the efficacy of cyclodextrin-based eye drop formulations in delivering certain drugs to the anterior and posterior segments of the eye, (2) to determine the pharmacological effect of angiotensin receptor blockers on intraocular pressure after topical administration, (3) to evaluate and compare the in vitro permeabilities of the corneal and noncorneal routes for topical drug delivery to the posterior segment and (4) to identify the main physicochemical properties affecting the permeation of drugs across full-thickness cornea and conjunctiva-sclera-choroid-retina. Methods: 1. Two separate in vivo studies were performed in rabbits to measure the drug concentration in the intraocular tissues after a single dose administration of cyclodextrin-based nanosuspension eye drops. In the first study, two different angiotensin receptor blockers, 1.5% irbesartan and 0.15% candesartan, were administered to 49 rabbits and the drug concentrations in the cornea and aqueous humour were quantified at 1, 2, 3, 6 and 12 hours after administration. In the second study, a novel γ-cyclodextrin nanoparticle eye drops formulation containing cediranib maleate, was applied to 26 rabbits. The concentration of cediranib maleate in the tissues of both anterior and posterior segments was quantified at 1, 3 and 6 hours after administration. 2. The potential lowering effect of irbesartan and candesartan on intraocular pressure was investigated in 10 rabbits. The IOP was measured at 0, 2 and 4 hours after a single-dose administration using a rebound tonometer and compared with a commercial 0.5% timolol solution. 3. In vitro studies were performed using porcine ocular tissues mounted on Franzdiffusion cells to compare the permeability of 27 different compounds across vi full-thickness cornea and conjunctiva-sclera-choroid-retina. The drug fluxes and permeability coefficients were calculated for each compound and tissue. 39 molecular descriptors were obtained for our compounds from different online databases and correlated with their permeability coefficient using Spearman’s rho. Results: 1. Irbesartan and candesartan reached maximum concentrations in the aqueous humour of the treated eyes three hours after administration. Cediranib maleate was found in all studied tissues, and the highest concentrations in the retina and vitreous were found 1 hour after the administration. 2. Irbesartan and candesartan showed an IOP lowering effect that was equivalent to that of timolol four hours after the administration. 3. Regarding the in vitro permeability data, 22 out of 27 compounds (81%) showed a higher permeability across conjunctiva-sclera-choroid-retina compared with the full-thickness cornea. The mean permeability of the noncorneal route was 2.9 times higher than the cornea. The correlation analysis showed that charge, mass and size, lipophilicity, and the ability to form hydrogen bonds were the most relevant properties for corneal permeability, while lipophilicity and the number of rings and rotatable bonds were more important for the noncorneal route. Discussion: The drugs were found at pharmacologically relevant concentrations in both anterior and posterior segments of the eye after topical administration of cyclodextrinbased formulations. These results indicate a local delivery that could contribute to minimizing systemic drug absorption while replacing the need for invasive drug delivery techniques. Irbesartan and candesartan successfully lowered the IOP in rabbits when topically administered, suggesting the potential for a new class of glaucoma drugs. Our in vitro data suggest that, for many compounds, the noncorneal route could represent a more effective, and possibly the only way of drug delivery to the posterior segment following topical administration.