Inngangur: Með tilkomu áhrifaríkari lyfja í meðhöndlun sjúklinga með
mergæxli síðastliðna áratugi hefur lifun þeirra stóraukist. Þessi aukna lifun
hefur leitt til aukinnar áherslu rannsakennda á langtíma afleiðingum í formi
þróun annarra krabbameina. Sjúklingar með mergæxli eru í aukinni áhættu á
að þróa með sér ákveðnar tegundir krabbameina svo sem bráða hvítblæði og
mergmisþoska. Undirliggjandi ástæður þessa eru óljósar og áhættuþættir lítt
þekktir. Vísindamenn telja að ástæður seinni krabbameina hjá sjúklingum
með mergæxli séu líklega fjölþættar og samanstandi af þáttum sem tengjast
meðferð, sjúkdómnum sjálfum, erfðum, umhverfinu og lífsstíl. Meginmarkmið
þessarar ritgerðar var að kanna áhrif annarra krabbameina á lifun sjúklinga
með mergæxli og leitast er við að kanna áhættuþætti fyrir þróun þeirra með
sérstaka áherslu á bráðahvítblæði og mergmisþroska.
Efniviður og aðferðir: Við framkvæmdum lýðgundaða rannsókn þar sem
notast var við gögn frá sænsku krabbameinsskránni sem samanstóð af öllum
sjúklingum sem greinst höfðu með mergæxli í Svíþjóð á tveimur mismunandi
tímabilum, annars vegar frá 1. janúar 1958 til 31. december 2011 (n=26,627)
og hins vegar frá 1. janúar 1973 til 31. desember 2010 (n=19,791). Úr fyrri
hópinn fundum við alla sjúklinga sem höfðu greinst með annað krabbamein
eftir mergæxlisgreiningu (n=1,547). Þeir voru paraðir eftir aldri, kyni og
dagsetningu mergæxlisgreiningar við einn til þrjá mergæxlissjúklinga, sem
ekki höfðu þróað með sér annað krabbamein, og þeir valdir með slembiúrtaki
(n=4,019). Við úrvinnslu gagnanna var meðal lifun sjúklinga milli þessarra
tveggja hópa borin saman með Cox líkani. Til þess að kanna áhættuþætti
fyrir bráðahvítblæði/mergmisþoska sértaklega fundum við þá einstaklinga
sem höfðu geinst með bráðahvítblæði/mergmisþoska úr fyrri hópnum (n=124)
og pöruðum við einn sjúkling sem ekki hafði þróað með sér annað
krabbamein. Nákvæmar upplýsingar um meðferð og rannsóknarniðurstöður
við greiningu, meðal annars blóðrannsóknir og niðurstöður
beinmergsskoðunar voru skráðar úr sjúkraskrám. Útsetning fyrir
samanlögðum skammti lyfjameðferðar fyrir hvert lyf var borin var saman milli
hópa ásamt rannsóknarniðurstöðum við greiningu með einhliða
fervikagreiningu, Kí-kvaðratsprófi og Kruskal-Wallis prófi. Við könnuðum
samanlagða skammta af melphalani milli hópa með lógistískri
aðhvarfsgreiningu. Þýði úr seinni hópnum var notað til að kanna áhrif fyrra
krabbameins á þróun annarra krabbameina eftir mergæxlisgreiningu. Áhætta
á að þróa með sér annað krabbamein eftir mergæxlisgreiningu var borin saman milli sjúklinga sem höfðu greinst með krabbamein fyrir
mergæxlisgreiningu og þeirra sem höfðu ekki sögu um fyrra krabbamein með
Cox líkani.
Niðurstöður: Þróun annars krabbameins í sjúklingum með mergæxli var
tengt verri horfum (HR 2.3; 95% CI 2.1-2.5). Meðaltals lifun var 1.1 ár (95%
CI 1.0-1.2) eftir annað krabbamein og 3 ár (95% CI 2.8-3.1) fyrir
mergæxlissjúklinga sem ekki höfðu þróað með sér annað krabbamein
(p<0.001). Við sýndum fram á, að þrátt fyrir aukna lifun á árunum 2001-2011
þá eru áhrif annarrra krabbameina á lifun þessara sjúklinga mikil því þeir
sjúklingar sem greindust eftir aldarmótin með annað krabbamein höfðu
skertar lífslíkur samanborið við sjúklinga sem greindir voru fyrir aldarmótin og
höfðu ekki greinst með annað krabbamein (1958-2000) (HR 1.1; 95% CI 1.1-
1.5). Við sýndum fram á að lifun sjúklinga með mergæxli sem þróa með sér
bráðahvítblæði/mergmisþoska er sérstaklega slæm og þeir eru í 70% aukinni
áhættu á að deyja borið saman við sjúklinga með bráðahvítblæði/
mergmisþoska sem ekki höfðu sögu um fyrra krabbamein. Við fundum
jákvætt samband milli sögu um fyrra krabbamein og þróun annars
krabbameins eftir mergæxlisgreiningu (HR 1.4; 95% CI 1.2-1.7) sem gæti
bent til erfðafræðilegs þáttar í þeirri þróun. Við fundum að fyrra krabbamein
hafði neikvæð áhrif á lifun (HR 1.2; 95% CI 1.1-1.3) og að þeir sjuklingar sem
greindust með fleiri en eitt fyrra krabbamein höfðu enn verri horfur (HR 1.3;
95% CI 1.2-1.5). Hærri samanlagður skammtur af melphalan lyfjameðferð
tengdist aukinni áhættu á þróun bráðahvítblæðis/mergmisþoska (OR 2.8;
95% CI 1.7-5.2). Miðgildistími frá mergæxlisgreiningu fram að greiningu á
bráðahvítblæði/mergmisþoska var 3.8 ár (IQR 2.8-5.8). Við fundum ekki
samband milli þróunnar bráðahvítblæði/mergmisþoska og eftirfarandi
sjúkdómsþátta: M-prótein ísótýpu, blóðleysi, nýrnabilun, kalkofhleðslu og
beinúrátu.
Ályktun: Niðurstöður þessara lýðgrunduðu rannsókna gefa til kynna að
meðferðartengdir og erfðarfræðilegir þættir eiga mögulega þátt í þróun
annarra krabbameina hjá sjúklingum með mergæxli. Skert lifun þessara
sjúklinga undirstrikar mikilvægi þess að greina áhættuþætti og líffræðilega
ferla sem valda þessari þróun. Aukin þekking á áhættuþáttum og orsökum
annarra krabbameina hjá sjúklingum með mergæxli gæti haft áhrif á
leiðbeiningar varðandi eftirfylgd og ákvarðanartöku um mismunandi meðferðir
í framtíðinni.
Introduction: Over the past two decades, increased access to modern
effective therapies has improved survival and clinical outcomes for patients
with multiple myeloma (MM). However, improved survival has led to concerns
regarding long-term complications such as development of second
malignancies. Patients with MM have been found to have increased risk of
developing certain types of second malignancies such as acute myeloid
leukemia (AML) and myelodysplastic syndromes (MDS) although exact
biological mechanisms and risk factors are not well-established. A
multifactorial model has been proposed to explain the etiology of second
malignancies in MM patients, possibly including treatment-, host-, disease-,
environmental-, and lifestyle-related factors. The overall aim of this thesis
was to determine the effects of second malignancies on survival in patients
with MM and identify risk factors for second malignancy development with
focus on patients who develop AML/MDS.
Methods: Data was obtained on all patients diagnosed with MM in Sweden
reported to the Swedish Cancer Registry, for two different time periods. The
first cohort included patients diagnosed from January 1,1958 to December
31, 2011 (n=26,627) and the second included patients diagnosed from
January 1, 1973 to December 31, 2010 (n=19,791). In the first cohort, we
subsequently identified all patients with MM who developed a second
malignancy (n=1,547) and randomly matched them by age, sex and date of
MM diagnosis with one to three MM patients who had not developed a
second malignancy (n=4,019). Median overall survival (OS) was compared
between the groups using the Kaplan-Meier method. Cox proportional hazard
model for matched data was used to calculate hazard ratios (HRs) and 95%
confidence intervals (CIs). We looked further into the clinical implication of
AML/MDS by comparing survival in patients with MM and subsequent
AML/MDS to patients with de novo AML/MDS. To identify risk factors for
AML/MDS specifically, patients who developed AML/MDS from the first MM
cohort were identified (n=124) and matched to one patient without a
subsequent second malignancy diagnosis. Detailed clinical and treatment
data was obtained from medical records located at >50 hospitals in Sweden.
Exposure to treatment, including cumulative doses of alkylating
chemotherapy was compared between the groups as well as baseline
disease-related factors by using one-way ANOVA, Chi-Square, and KruskalWallis tests. We further investigated cumulative melphalan exposure between cases and controls, reported as odds ratios (OR). The second cohort was
used to assess impact of prior malignancies on second malignancies and
survival. All cancer diagnoses prior to and after the MM diagnosis were
identified. Prior malignancy was hypothezised to be a proxy for inherent
gentetic susceptibility (host-related factor). Risk of developing a second
malignancy and survival was compared between patients with MM who had a
history of a prior malignancy diagnosis compared to MM patients who did not,
using a Cox proportional hazard model.
Results: Second malignancy development was associated with inferior
surivival in patients with MM (HR 2.3; 95% CI 2.1-2.5). Median OS was 1.1
years (95% CI 1.0-1.2) after a second malignancy diagnosis and 3.0 years
(95% CI 2.8-3.1) for MM patients without a second malignancy (p<0.001). We
found that despite the survival improvement seen in 2001-2011, the impact of
second malignancies is such that patients diagnosed after the millennia had a
worse outcome than patients without second malignancies before the
introduction of modern MM therapy (1958-2000; HR 1.3; 95% CI 1.1-1.5). We
observed that patients with the combination of MM and subsequent
AML/MDS have a dismal outcome, and a 70% higher risk of dying when
compared to patients with de novo AML/MDS. History of prior malignancy
was associated with increased risk of developing subsequent malignancy
(HR 1.4; 95% CI 1.2-1.7), suggesting a possible role of inherent genetic
susceptibility. Additionally, we found that prior malignancy negatively impacts
survival (HR 1.2; 95% CI 1.1-1.3) and that more than one prior malignancy
reduces survival even further (HR 1.3; 95% CI 1.2-1.5). Higher cumulative
melphalan exposure was associated with increased risk of developing
AML/MSD (OR 2.8; 95% CI 1.7-5.2). The median time to AML/MDS
development was 3.8 years (IQR 2.8-5.8). We showed that the risk of
AML/MDS was not statistically altered by M protein isotype, anemia, renal
failure, hypercalcemia, or lytic bone lesion.
Conclusion: The results of our studies suggest that treatment- and hostrelated factors might play a role in second malignancy development in MM
patients. Our findings of inferior survival in patients with second malignancies
highlight the importance of identification of risk factors as well as biological
mechanisms that result in second malignancies. Increased knowledge of
second malignancy risk in MM patients could affect surveillance protocols
and treatment decisions in the future.
