Second Malignancies in Patients with Multiple Myeloma: Risk Factors and Impact on Survival

Abstract

Inngangur: Með tilkomu áhrifaríkari lyfja í meðhöndlun sjúklinga með mergæxli síðastliðna áratugi hefur lifun þeirra stóraukist. Þessi aukna lifun hefur leitt til aukinnar áherslu rannsakennda á langtíma afleiðingum í formi þróun annarra krabbameina. Sjúklingar með mergæxli eru í aukinni áhættu á að þróa með sér ákveðnar tegundir krabbameina svo sem bráða hvítblæði og mergmisþoska. Undirliggjandi ástæður þessa eru óljósar og áhættuþættir lítt þekktir. Vísindamenn telja að ástæður seinni krabbameina hjá sjúklingum með mergæxli séu líklega fjölþættar og samanstandi af þáttum sem tengjast meðferð, sjúkdómnum sjálfum, erfðum, umhverfinu og lífsstíl. Meginmarkmið þessarar ritgerðar var að kanna áhrif annarra krabbameina á lifun sjúklinga með mergæxli og leitast er við að kanna áhættuþætti fyrir þróun þeirra með sérstaka áherslu á bráðahvítblæði og mergmisþroska. Efniviður og aðferðir: Við framkvæmdum lýðgundaða rannsókn þar sem notast var við gögn frá sænsku krabbameinsskránni sem samanstóð af öllum sjúklingum sem greinst höfðu með mergæxli í Svíþjóð á tveimur mismunandi tímabilum, annars vegar frá 1. janúar 1958 til 31. december 2011 (n=26,627) og hins vegar frá 1. janúar 1973 til 31. desember 2010 (n=19,791). Úr fyrri hópinn fundum við alla sjúklinga sem höfðu greinst með annað krabbamein eftir mergæxlisgreiningu (n=1,547). Þeir voru paraðir eftir aldri, kyni og dagsetningu mergæxlisgreiningar við einn til þrjá mergæxlissjúklinga, sem ekki höfðu þróað með sér annað krabbamein, og þeir valdir með slembiúrtaki (n=4,019). Við úrvinnslu gagnanna var meðal lifun sjúklinga milli þessarra tveggja hópa borin saman með Cox líkani. Til þess að kanna áhættuþætti fyrir bráðahvítblæði/mergmisþoska sértaklega fundum við þá einstaklinga sem höfðu geinst með bráðahvítblæði/mergmisþoska úr fyrri hópnum (n=124) og pöruðum við einn sjúkling sem ekki hafði þróað með sér annað krabbamein. Nákvæmar upplýsingar um meðferð og rannsóknarniðurstöður við greiningu, meðal annars blóðrannsóknir og niðurstöður beinmergsskoðunar voru skráðar úr sjúkraskrám. Útsetning fyrir samanlögðum skammti lyfjameðferðar fyrir hvert lyf var borin var saman milli hópa ásamt rannsóknarniðurstöðum við greiningu með einhliða fervikagreiningu, Kí-kvaðratsprófi og Kruskal-Wallis prófi. Við könnuðum samanlagða skammta af melphalani milli hópa með lógistískri aðhvarfsgreiningu. Þýði úr seinni hópnum var notað til að kanna áhrif fyrra krabbameins á þróun annarra krabbameina eftir mergæxlisgreiningu. Áhætta á að þróa með sér annað krabbamein eftir mergæxlisgreiningu var borin saman milli sjúklinga sem höfðu greinst með krabbamein fyrir mergæxlisgreiningu og þeirra sem höfðu ekki sögu um fyrra krabbamein með Cox líkani. Niðurstöður: Þróun annars krabbameins í sjúklingum með mergæxli var tengt verri horfum (HR 2.3; 95% CI 2.1-2.5). Meðaltals lifun var 1.1 ár (95% CI 1.0-1.2) eftir annað krabbamein og 3 ár (95% CI 2.8-3.1) fyrir mergæxlissjúklinga sem ekki höfðu þróað með sér annað krabbamein (p<0.001). Við sýndum fram á, að þrátt fyrir aukna lifun á árunum 2001-2011 þá eru áhrif annarrra krabbameina á lifun þessara sjúklinga mikil því þeir sjúklingar sem greindust eftir aldarmótin með annað krabbamein höfðu skertar lífslíkur samanborið við sjúklinga sem greindir voru fyrir aldarmótin og höfðu ekki greinst með annað krabbamein (1958-2000) (HR 1.1; 95% CI 1.1- 1.5). Við sýndum fram á að lifun sjúklinga með mergæxli sem þróa með sér bráðahvítblæði/mergmisþoska er sérstaklega slæm og þeir eru í 70% aukinni áhættu á að deyja borið saman við sjúklinga með bráðahvítblæði/ mergmisþoska sem ekki höfðu sögu um fyrra krabbamein. Við fundum jákvætt samband milli sögu um fyrra krabbamein og þróun annars krabbameins eftir mergæxlisgreiningu (HR 1.4; 95% CI 1.2-1.7) sem gæti bent til erfðafræðilegs þáttar í þeirri þróun. Við fundum að fyrra krabbamein hafði neikvæð áhrif á lifun (HR 1.2; 95% CI 1.1-1.3) og að þeir sjuklingar sem greindust með fleiri en eitt fyrra krabbamein höfðu enn verri horfur (HR 1.3; 95% CI 1.2-1.5). Hærri samanlagður skammtur af melphalan lyfjameðferð tengdist aukinni áhættu á þróun bráðahvítblæðis/mergmisþoska (OR 2.8; 95% CI 1.7-5.2). Miðgildistími frá mergæxlisgreiningu fram að greiningu á bráðahvítblæði/mergmisþoska var 3.8 ár (IQR 2.8-5.8). Við fundum ekki samband milli þróunnar bráðahvítblæði/mergmisþoska og eftirfarandi sjúkdómsþátta: M-prótein ísótýpu, blóðleysi, nýrnabilun, kalkofhleðslu og beinúrátu. Ályktun: Niðurstöður þessara lýðgrunduðu rannsókna gefa til kynna að meðferðartengdir og erfðarfræðilegir þættir eiga mögulega þátt í þróun annarra krabbameina hjá sjúklingum með mergæxli. Skert lifun þessara sjúklinga undirstrikar mikilvægi þess að greina áhættuþætti og líffræðilega ferla sem valda þessari þróun. Aukin þekking á áhættuþáttum og orsökum annarra krabbameina hjá sjúklingum með mergæxli gæti haft áhrif á leiðbeiningar varðandi eftirfylgd og ákvarðanartöku um mismunandi meðferðir í framtíðinni.

Introduction: Over the past two decades, increased access to modern effective therapies has improved survival and clinical outcomes for patients with multiple myeloma (MM). However, improved survival has led to concerns regarding long-term complications such as development of second malignancies. Patients with MM have been found to have increased risk of developing certain types of second malignancies such as acute myeloid leukemia (AML) and myelodysplastic syndromes (MDS) although exact biological mechanisms and risk factors are not well-established. A multifactorial model has been proposed to explain the etiology of second malignancies in MM patients, possibly including treatment-, host-, disease-, environmental-, and lifestyle-related factors. The overall aim of this thesis was to determine the effects of second malignancies on survival in patients with MM and identify risk factors for second malignancy development with focus on patients who develop AML/MDS. Methods: Data was obtained on all patients diagnosed with MM in Sweden reported to the Swedish Cancer Registry, for two different time periods. The first cohort included patients diagnosed from January 1,1958 to December 31, 2011 (n=26,627) and the second included patients diagnosed from January 1, 1973 to December 31, 2010 (n=19,791). In the first cohort, we subsequently identified all patients with MM who developed a second malignancy (n=1,547) and randomly matched them by age, sex and date of MM diagnosis with one to three MM patients who had not developed a second malignancy (n=4,019). Median overall survival (OS) was compared between the groups using the Kaplan-Meier method. Cox proportional hazard model for matched data was used to calculate hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs). We looked further into the clinical implication of AML/MDS by comparing survival in patients with MM and subsequent AML/MDS to patients with de novo AML/MDS. To identify risk factors for AML/MDS specifically, patients who developed AML/MDS from the first MM cohort were identified (n=124) and matched to one patient without a subsequent second malignancy diagnosis. Detailed clinical and treatment data was obtained from medical records located at >50 hospitals in Sweden. Exposure to treatment, including cumulative doses of alkylating chemotherapy was compared between the groups as well as baseline disease-related factors by using one-way ANOVA, Chi-Square, and KruskalWallis tests. We further investigated cumulative melphalan exposure between cases and controls, reported as odds ratios (OR). The second cohort was used to assess impact of prior malignancies on second malignancies and survival. All cancer diagnoses prior to and after the MM diagnosis were identified. Prior malignancy was hypothezised to be a proxy for inherent gentetic susceptibility (host-related factor). Risk of developing a second malignancy and survival was compared between patients with MM who had a history of a prior malignancy diagnosis compared to MM patients who did not, using a Cox proportional hazard model. Results: Second malignancy development was associated with inferior surivival in patients with MM (HR 2.3; 95% CI 2.1-2.5). Median OS was 1.1 years (95% CI 1.0-1.2) after a second malignancy diagnosis and 3.0 years (95% CI 2.8-3.1) for MM patients without a second malignancy (p<0.001). We found that despite the survival improvement seen in 2001-2011, the impact of second malignancies is such that patients diagnosed after the millennia had a worse outcome than patients without second malignancies before the introduction of modern MM therapy (1958-2000; HR 1.3; 95% CI 1.1-1.5). We observed that patients with the combination of MM and subsequent AML/MDS have a dismal outcome, and a 70% higher risk of dying when compared to patients with de novo AML/MDS. History of prior malignancy was associated with increased risk of developing subsequent malignancy (HR 1.4; 95% CI 1.2-1.7), suggesting a possible role of inherent genetic susceptibility. Additionally, we found that prior malignancy negatively impacts survival (HR 1.2; 95% CI 1.1-1.3) and that more than one prior malignancy reduces survival even further (HR 1.3; 95% CI 1.2-1.5). Higher cumulative melphalan exposure was associated with increased risk of developing AML/MSD (OR 2.8; 95% CI 1.7-5.2). The median time to AML/MDS development was 3.8 years (IQR 2.8-5.8). We showed that the risk of AML/MDS was not statistically altered by M protein isotype, anemia, renal failure, hypercalcemia, or lytic bone lesion. Conclusion: The results of our studies suggest that treatment- and hostrelated factors might play a role in second malignancy development in MM patients. Our findings of inferior survival in patients with second malignancies highlight the importance of identification of risk factors as well as biological mechanisms that result in second malignancies. Increased knowledge of second malignancy risk in MM patients could affect surveillance protocols and treatment decisions in the future.