Abstract
Psoriasis is a chronic immune-mediated inflammatory skin disease with
profound effects on psychosocial wellbeing. Narrowband UVB phototherapy is
a known effective treatment for chronic plaque psoriasis and previous studies
suggest an additional beneficial effect of balneophototherapy (BPT) at the Blue
Lagoon (BL) (bathing in geothermal seawater followed by UVB therapy), but
the scientific rationale for this empirical observation remaines elusive.
The aim of the study was to evaluate the clinical, psychosocial,
histological, and immunological effects of BPT at the BL has on plaque
psoriasis compared with UVB phototherapy alone.
Initially, a pilot study was conducted where 12 psoriasis patients were
enrolled to evaluate the potential immunological effect of inpatient BPT at the
BL. This was compared with UVB phototherapy was explored, as well as
validating methods to use in the prospective randomized controlled trial.
Secondly, a prospective randomized controlled trial was conducted where 68
psoriasis patients were enrolled into three different treatment groups to
evaluate the clinical, histological, psychosocial of BPT at the BL compared with
UVB phototherapy. These groups were as follows: 1) outpatient BPT at the BL
(GSW group), 2) Inpatient BPT at the BL (IT-GSW group), and 3) UVB
monotherapy (UVB group). All treatments were given for 6 weeks. Thirdly, the
histological score of Trozak used as an additional secondary outcome in this
thesis was evaluated by comparing it with other psoriasis outcome measures.
Circulating skin homing (CLA) T cells expressing skin homing markers were
significantly reduced with BPT at the BL in the pilot study. The reduction was
68% for CCR4 (p<0.001), 74% for CD103 (p<0.001), 65% for CCR10
(p<0.001), 80% for skin homing T cells co-expressing CCR4/CCR10
(p<0.001), to no detection (100%) for skin hominig T cells co-expressing
CD103/CCR4 (p<0.001) after 3 weeks of treatment. In the randomized
controlled trial, the percentage of patients who achieved PASI 75 and PASI 90
after 6 weeks of treatment was significantly greater for both BPT regimens,
bathing in geothermal seawater three times a week (GSW group; 68.1% and
18.2%) and intensive treatment with geothermal seawater (IT-GSW; 73.1%
and 42.3%) compared with UVB monotherapy (UVB group; 16.7% and 0%;
p<0.05 in all comparison). An improvement in quality of life and histological
score paralleled with clinical improvement, and patient treated with BPT
required fewer treatment sessions to attain PASI 75 (14.7±4.2 for GSW group,
17.9±10.0 for IT-GSW group and 25.0±6.6 for UVB group; p<0.001 GSW group
vs UVB group and p<0.01 IT-GSW group vs UVB group) and consequently
less UVB radiation and achieved longer remission time. Regarding the
immunological effect of the treatment groups, no significant difference was
6
found, so all treatment groups were analysed together to see the difference
before and after all treatment regimens. Circulating Th17 (CD4+CD45RO+IL-
23R+ T cells) and Tc17 (CD8+CD45RO+IL-23R+ T cells) reduced by more than
60% after only two weeks of treatment (Th17 from 12.25±7.44% to
3.64±5.51%, p<0.001, and Tc17 from 15.37±6.37% to 5.89±4.61%, p<0.001)
in correlation with both clinical and histological improvement (p<0.01). In
addition, circulating skin homing peripheral blood T17 (CLA+ CD4+/CD8+ T
cells producing IL-17) and T22 (CLA+ CD4+/CD8+ T cells producing IL-22)
reduced significantly with treatment (p<0.05), as well as CD4+/CD8+ skin
homing T cells expressing the skin resident marker CD103 (p<0.05).
Furthermore, the reduction of the skin homing chemokine CCL17 in serum and
dermal immunohistochemistry analyses of IL-17 correlated with clinical
improvement as measured by PASI (p<0.05). Immunohistochemical analysis
showed significant depletion of CD3+, CD4+ and CD8+ in the skin (p<0.01) in
correlation with histological improvement (p<0.05). Interestingly, the above
treatment protocols did not have any effect upon peripheral blood effector
Th1/Tc1 or Th2/Tc2 T cells. Finally, the Trozak histological score was
significantly reduced from 10.3 before treatment to 5.1 after two weeks and 3.2
after 6 weeks (p<0.0001) with strong correlation with the reduction in PASI
(r=0.49, p<0.0001), DLQI (r=0.61, p<0.01) and Epidermal Thickness (ET)
(p<0.001). ET correlated strongly with Trozak score (r=0.68, p<0.0001) but not
with PASI.
These findings collectively suggest a superior clinical and psychosocial
effect of BPT at the BL compared with UVB phototherapy alone in psoriasis.
No significant difference between these psoriasis treatments was observed
regarding the impact on immune pathways underlying psoriasis. Interestingly,
we observed marked reduction of skin homing markers CCR4, CCR10 and
skin resident marker CD103 with treatment in the peripheral blood of psoriasis
patients. This has not been shown before. In addition, we propose that the
Trozak histological assessment could be a useful additional objective measure
of disease severity in combination with clinical severity and quality of life scores
to improve the quality of psoriasis clinical trials
Sóri (e. psoriasis) er langvinnur ónæmismiðlaður bólgusjúkdómur í húð með
veruleg neikvæð áhrif á lífsgæði sjúklinga. Ljósameðferð með útfjólubláaum B
geislum (UVB) er þekkt sem áhrifarík meðferð við sóra og fyrri rannsóknir
benda til þess að samsett meðferð með böðun í Bláa Lóninu fyrir ljósameðferð
auki ennfremur á áhrif ljósameðferðarinnar, en þetta hefur ekki verið sannað
með óyggjandi hætti.
Markmið rannsóknarinnar var með meta klínísk, sálfélagsleg,
vefjafræðileg og ónæmisfræðileg áhrif samsettrar meðferðar í Bláa Lóninu (BL)
samanborið við hefðbundna UVB ljósameðferð á psoriasis.
Í byrjun rannsóknartímabils var framkvæmd forrannsókn með 12 sóra
sjúklingum til að meta hugsanleg ónæmisfræðileg áhrif samsettrar meðferðar
í BL samanborið við hefðbundna UVB ljósameðferð. Ennfremur var
tilgangurinn sá að meta rannsóknaraðferðir fyrir fyrirhugaða framskyggnu
samanburðarrannsóknina. Þegar forrannsókninni var lokið, var slembröðuðu
framskyggnu samanburðarrannsókninni með 68 sóra sjúklingum ýtt úr vör.
Tilgangurinn var að meta klínísk, sálfélagsleg, vefjafræðileg og
ónæmisfræðileg áhrif samsettrar meðferðar í BL samanborið við hefðbundna
UVB ljósameðferð á psoriasis með því að sjúklingunum var slembiraðað í þrjá
meðferðarhópa: 1) Göngudeildarmeðferð í BL, 2) Innlagnarhópur í BL, og 3)
UVB ljósameðferð á göngudeild. Allar meðferðirnar voru í 6 vikur. Að lokum
var hið vefjafræðilega sóra skor, Trozak skor, metið með því að bera það skor
saman við aðra mælikvarða sem eru yfirleitt notaðir í rannsóknum á sóra.
Trozak skorið var notað við gerð þessarar doktorsritgerðar sem viðbótar
mælikvarði á árangur meðferðar.
Húðmerktar (CLA) T eitilfrumur sem tjá húðsækna viðtaka í blóði
sórasjúklinga fækkaði töluvert við samsetta meðferð í BL í forrannsókninni, eða
þeim sem tjáðu CCR4 fækkuðu um 68% eftir 3ja vikna meðferð, þeim sem
tjáðu CD103 um 74%, þeim sem tjáðu CCR10 um 65%, þeim sem tjáðu bæði
CCR4/CCR10 um 80% og þeim sem tjáðu bæði CD103/CCR4 um 100%
(p<0.001 fyrir allar mælingar). Í slembiröðuðu framskyggnu
samanburðarrannsókninni náðu mun fleiri sjúklingar PASI 75 eða PASI 90 eftir
6 vikna samsetta meðferð í BL samanborið við hefðbundna UVB ljósameðferð:
göngudeildarmeðferð í BL (68.1% og 18.2%), innlagnarhópur í BL (73.1% og
42.3%) og UVB ljósameðferðarhópur (16.7% og 0%; p<0.05 í öllum
samanburðum). Samsett meðferð í BL hafði einnig betri sálfélagsleg áhrif á
sjúklingana og leiddi til betri vefjafræðilegs bata með góðri fylgni við klínískan
4
bata, ásamt því að færri meðferðarskipti þurfti til að ná PASI 75 (14.7±4.2 fyrir
göngudeild BL, 17.9±10.0 fyrir innlögn BL og 25.0±6.6 fyrir UVB ljósameðferð;
p<0.001 þegar göngudeild BL var borin saman við UVB hópinn og p<0.01
þegar innlögn BL var borin saman við UVB hópinn). Þetta leiddi til minni UVB
geislunar og lengri batatíma eftir að meðferð lauk. Varðandi ónæmisfræðileg
áhrif samsettrar meðferðar í BL þá var enginn munur miðað við hefðbundna
UVB ljósameðferð, þannig að allir meðferðarhóparnir voru skoðaðir saman.
Th17 (CD4+CD45RO+
IL-23R+ T frumur) og Tc17 (CD8+CD45RO+
IL-23R+ T
frumur) fækkuðu um meira en 60% eftir aðeins tveggja vikna meðferð (Th17
frá 12.25±7.44% til 3.64±5.51%, p<0.001, og Tc17 frá 15.37±6.37% til
5.89±4.61%, p<0.001) með góðri fylgni við klínískan og vefjafræðilegan bata
(p<0.01). Húðsæknar T17 (IL-17 framleiðandi CLA+ CD4+
/CD8+ T frumur) og
T22 (IL-22 framleiðandi CLA+ CD4+
/CD8+ T frumur) í blóðinu fækkuðu verulega
við meðferð (p<0.05), ásamt CD4+
/CD8+ húðsæknum T frumum sem tjá
húðfesti viðtakann CD103 (p<0.05). Ennfremur sást fækkun á húðsækni
viðtakanum CCL17 í sermi og IL-17 tjáningu í leðurhúð sjúklinganna með
meðferð í góðri fylgni við klínískan bata (p<0.05). Ónæmisfræðilegar litanir á
húðsýnum sýndu töluverða fækkun á CD3+
, CD4+ og CD8+ T frumum (p<0.01)
sem fylgdi vel vefjafræðilegum bata (p<0.05). Áhugavert var að meðferðirnar
virtust ekki hafa svo mikil áhrif á Tc1/Th1 eitilfrumur í blóði. Jafnframt kom í ljós
að vefjafræðilegt Trozak skor minnkaði hægt og þétt úr 10.3 fyrir meðferð niður
í 5.1 eftir 2ja vikna meðferð og niður í 3.2 eftir 6 vikur (p<0.0001). Þessi
minnkun var í góðri fylgni við klínískan bata (r=0.49, p<0.0001),
sálfélagsfræðilegan bata (r=0.61, p<0.01) og minnkun á þykkt yfirhúðarinnar í
húðsýnunum (p<0.001). Þykkt yfirhúðarinnar hafði góða fylgni við Trozak
(r=0.68, p<0.0001) en ekki við klíníska skorið PASI.
Þessar niðurstöður staðfesta að samsett meðferð í BL er áhrifaríkari
meðferð en einungis hefðbundin UVB ljósameðferð ein og sér, bæði klínískt,
vefjafræðilega og einnig varðandi betri lífsgæði sóra sjúklinga. Þegar
ónæmisfræðileg áhrif meðferðanna voru skoðuð, fannst aftur á móti enginn
marktækur munur á milli hinna mismunandi meðferðarúrræða. Ekki hefur áður
verið sýnt fram á að húðsækni viðtakarnir CCR4, CCR10 og húðfesti viðtakinn
CD103 nær hverfi í blóði sóra sjúklinga eftir. Að lokum leggjum við til notkun
Trozak skors sem viðbót við klínísk skor í klínískum rannsóknum á sóra, þar
sem það hafði góða fylgni við bæði lífsgæða og klínísk skor.
