Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) is an asymptomatic disorder caused by the accumulation of monoclonal immunoglobulin secreting cells in the bone marrow. The main clinical implication of MGUS is that it’s the precursor of multiple myeloma (MM) and related disorders. Current guidelines recommend indefinite follow-up of individuals with MGUS in order to detect MGUS progression. The benefits of this follow-up and of detecting MGUS have not been sufficiently studied but recent evidence has suggested that the detection of MGUS provides opportunities of early treatment in MM and related disorder at an asymptomatic stage and that such early treatment can significantly improve outcomes. Systematic screening may provide a means to vastly expand the availability of early treatment but has not been sufficiently studied. MGUS may also have other clinical significance with multiple studies associating the asymptomatic disorder with a wide range of non-malignant disorders. However, previous studies have been heavily afflicted by bias and the extent of these associations and their clinical relevance is not clear.
The aim of this thesis is to further clarify the clinical significance of MGUS with an emphasis on the association of MGUS and non-malignant disease and to demonstrate methodologies that can significantly improve our understanding of this asymptomatic precursor disorder and its clinical significance.
Four papers are presented. The first two papers apply alternative study designs and statistical methods to registry-based data on MGUS from Sweden to study the relationship between MGUS and peripheral neuropathy (PN) and fractures. The latter two papers pertain to the Iceland screens, treats, or prevents multiple myeloma study (iStopMM), a population-based screening study with the aim of gathering a population- based cohort of individuals screened for MGUS and to assess the benefits and harms of such screening in a clinical trial. The study is described in detail in paper three and the fourth paper demonstrates the opportunities to found in studying MGUS disease associations within the screened cohort of iStopMM by assessing the relationship of MGUS and coronavirus disease 2019 (COVID-19).
In paper I and II, MGUS was found to be associated with PN and fractures. Based on the findings we hypothesized that PN is one of, at least, three causes of fractures in MGUS alongside undetected MM bone disease and MGUS inherent bone disease. In paper III, the recruitment of iStopMM is described with around 54% of eligible Icelanders (n=80,759) signing up to participate in the study. In paper IV, MGUS was unexpectedly not found to be associated with increased incidence or severity of COVID-19.
v
In conclusion, MGUS has clinical significance by being the precursor of MM and related disorders and by leading to non-malignant complications. The findings of this thesis confirm that previous studies have been afflicted by significant bias. Further studies, particularly within screened cohorts like that of iStopMM, are needed to further clarify the clinical significance of MGUS and to focus and improve care of individuals with MGUS.
Á Góðkynja einstofna mótefnahækkun (e. monoclonal gammopathy of undetermined
significance, MGUS) er einkennalaust ástand orsakað af uppsöfnun einstofna
mótefnaframleiðandi frumna í beinmerg. Klínískt mikilvægi MGUS felst fyrst og fremst í
því að það er forstig mergæxlis og skyldra sjúkdóma. Núgildandi leiðbeininagar
ráðleggja eftirfylgd með einstaklingum með MGUS til að greina þróun þess yfir í
illkynja sjúkdóma. Gagnsemi þessarar eftirfylgdar og þess að greina MGUS hefur þó
ekki verið að fullu sönnuð en talsverðar vísbendingar eru um að með því að greina
þróun MGUS yfir í illkynja sjúkdóma snemma megi grípa fyrr inn í og þannig bæta
horfur í þeim sjúkdómum talsvert. Kerfisbundin skimun fyrir MGUS gæti verið leið til að
auka aðgengi að slíkri snemmbúinni meðferð en ekki liggja fyrir neinar rannsóknir á
slíkri skimun. Til viðbótar við að vera forstig illkynja sjúkdóma hefur MGUS verið tengt
fjölda annarra sjúkdóma. Fyrri rannsóknir eru þó líklega nokkuð bjagaðar og enn er því
óljóst hvaða sjúkdóma MGUS tengist raunverulega og hvaða klínísku þýðingu þær
sjúkdómstengingar hafa.
Markmið þessarar ritgerðar er að skýra klínískt mikilvægi MGUS, einkum með tilliti til
sjúkdóma sem ekki eru illkynja. Ætlunin er að nota nýja aðferðarfræðilega nálgun sem
getur stórbætt skilning okkar á MGUS og sjúkdómum sem því tengjast.
Rigerðin byggir á fjórum greinum. Í grein I og II eru tengsl MGUS við úttaugamein og
beinbrot skoðuð í sænskum gagnagrunni og öðruvísi aðferðarfræðilegri nálgun beitt á
það gagnasett en áður hefur verið gert. Seinni tvær greinarnar byggja á rannsókninni
Blóðskimun til bjargar. Rannsóknin er lýðgrunduð skimunarrannsókn fyrir MGUS og
slembiröðuð rannsókn á eftirfylgd með það að markmiði að kanna gagnsemi og
skaðsemi þess að skima fyrir MGUS. Rannsókninni og hönnun hennar er ítarlega lýst í
grein III. Í grein IV eru gögn rannsóknarinnar notuð til að rannsaka tengsl MGUS og
COVID-19 í því óbjagaða þýði einstaklinga með MGUS sem greinast með skimun í
Blóðskimun til bjargar.
Í grein I og II sýna niðurstöðurnar að MGUS tengist úttaugameini og beinbrotum. Auk
þess benda niðurstöðurnar til þess að úttaugamein sé ein af a.m.k. þremur orsökum
beinbrota í MGUS samhliða ógreindum mergæxlis beinasjúkdómi og MGUS
beinasjúkdómi. Í grein III er öflun þátttakenda í Blóðskimun til bjargar lýst en alls skráðu
80,759 Íslendingar sig í rannsóknina. Í grein IV sáust nokkuð óvænt engin tengsl milli
MGUS og tíðni eða alvarleika COVID-19.
Niðurstöðurnar benda til að MGUS hafi klínískt mikilvægi. Það er bæði forstig illkynja
sjúkdóma og tengist líklega öðrum sjúkdómum líka. Einnig staðfesta niðurstöðurnar fyrri
grun um að eldri rannsóknir hafi byggt á bjöguðum þýðum sem hafa gefið okkur
skakka mynd af umfangi tengsla MGUS við sjúkdóma og sýna glögglega mikilvægi
þessi að rannsaka þessi tengsl innan skimaðra þýða eins og í Blóðskimun til bjargar.
Slíkar rannsóknir eru nauðsynlegar til að skýra raunverulegt klínískt mikilvægi MGUS og
með því betrumbæta eftirfylgd einstaklinga með MGUS og þannig vonandi horfur
þeirra.
