Neurodevelopmental disorders on the impulsivity-compulsivity spectrum are
chronic disabling conditions with an early onset. High rates of comorbidity have
been reported between Tourette syndrome (TS), Tics disorder (Tics), obsessive compulsive disorder (OCD), attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and autism spectrum disorder (ASD) and these disorders share cross-disorder risk,
conferred by common variants.
In this thesis the focus is on the genetics of human intracranial volume (ICV) and
five impulsivity-compulsivity spectrum neurological disorders (Tourette, Tics,
OCD, ADHD, and restless legs syndrome (RLS)) with the aim of finding novel
sequence variants conferring risk of these behaviours and study their cross disorder risk. The genetics of these disorders is complex. Despite large meta analyses, relatively few sequence variants have been associated with these disorders and perturbed biochemical pathways have not been clearly outlined.
Better understanding of their genetic underpinnings may greatly improve and
accelerate diagnosis, give insights into disease processes, and point to novel
targets for drug therapies.
Copy number variations (CNVs) introduce insertion/deletion throughout the
genome thereby impacting gene expression through gene dosage effect. A
candidate gene study confirms AADAC deletion as a risk factor for TS.
Moreover, a group of rare, recurrent CNVs, so called neuropsychiatric CNVs,
confer high risk of ADHD. This association highlighted shared genetic risk of
ADHD with ASD and schizophrenia. The GWAS meta-analysis of TS didn’t find
any significant association while aggregate risk score of common variants
confirmed polygenic nature of TS.
Through large meta-analyses, more sequence variants conferring risk of diseases
of the impulsivity-compulsivity spectrum have been uncovered. Colocalization
analyses were used to identify affected genes and Mendelian randomization to
search for causal relationships, with a focus on the biological insights these
associations are beginning to produce.
Variations in ICV can impact brain structure-function relationships. The GWAS
meta-analysis of ICV uncovered 64 sequence variants explaining 5.0% of the
trait’s variance. Genetic correlation analysis shows positive correlation between
ICV and cognitive abilities and neurological traits.
Phenome-wide genetic correlation (GC) and causal analyses were used to dissect
complex polygenic nature of TS, Tics, ADHD, OCD, and RLS. GC of these five
disorders with 1,140 published GWAS studies identified 59 common genetically
correlated traits (FDR < 0.05). The hierarchical clustering of 59 correlated traits
identified five latent clusters: (1) neuropsychiatric or neurotic disorders, (2)
emotional disorders, (3) peripheral and muscular pain (4) obesity / poor
lifestyle, and (5) cognition / learning traits.
Rare and common variants associate with TS, ADHD, RLS, and ICV. The key
question is whether variants, associated with structural changes in the brain,
cause neurological disorders through their effect on brain structure or
alternatively whether genetic predisposition to certain neurological disorders
impacts brain structure or development. Bidirectional MR analyses of 34
correlated disorders compared with ICV revealed that ICV either has a causal
effect on a neurodevelopmental disorder (ADHD) as well as on a neurodegenerative disorder (Parkinson’s) or these causal relationships may be driven by traits closely correlated with ICV.
Taugaþroskaraskanir á hvatvísis-þráhyggju rófinu eru þrálát og hamlandi einkenni
sem koma oft fram snemma á lífsleiðinni. Há tíðni fylgiraskana finnast samhliða
Tourette heilkenni (TS), kækjum (Tics), þráhyggju- og áráttu- hegðun (OCD),
athyglisbrest með og án ofvirkni röskun (ADHD), og einhverfurófsröskun (ASD)
og dæmi eru um að sömu algengu breytileikarnir auka áhættu á mismunandi
röskunum. Þessi ritgerð fjallar um erfðafræði rúmmáls heila og fimm taugaþroskaraskana á hvatvísis-þráhyggju rófinu (Tourette, Tics, OCD, ADHD, og fótaóeirð (RLS)) með
það að markmiði að finna nýja breytileika sem ávísa áhættu af því að þróa þessar
svipgerðir og að rannsaka áhættu á krossröskun. Erfðafræði þessara raskana er
flókin. Þrátt fyrir stórar safngreiningar (meta-analysis), hafa tiltölulega fáir
breytileikar fundist sem ávísa áhættu á þessum röskunum, né varpað ljósi á þá
líffræðilegu ferla sem þar liggja að baki. Betri skilningur á erfðafræðilegri
undirstöðu þessara raskana gæti stórbætt og flýtt fyrir greiningu, gefið betri
innsýn inn í sjúkdómsferlið og bent á nýjar lyfjameðferðir. Eintakabreytileikar annaðhvort koma fyrir innskotum eða eyða út svæðum í erfðamenginu og hafa þannig áhrif á hversu mikið er tjáð af genum sem eru á þeirra áhrifasvæði. Leit í líklegum genum staðfestir að úrfelling á AADAC geninu er áhættu þáttur fyrir Tourette heilkenni. Þar að auki, höfum við sýnt fram á tengls á milli ákveðinna eintakabreytileika, sem hafa áður verið tengdir við
einhverfu og geðklofa, og ADHD. Þessi fylgni varpar ljósi á þá erfðafræðilegu
áhættu sem ADHD deilir með einhverfu og geðklofa. Safngreining niðurstaðna
úr víðtækri erfðamengisleit skilaði engum erfðabreytileikum sem voru í marktægt
hærri tíðni í TS en í viðmiðunarhópi. Þó staðfestir samanlagt arfgerðar-skor
fjölgena eðli Tourette heilkennis. Stórar safngreiningar hafa auðkennt nýja breytileika sem ávísa áhættu á röskun á hvatvísis-þráhyggju rófinu. Staðsetning breytileika og aðrar aðferðir hafa verið notaðar til að tengja breytileika við gen og Mendelsku slembivali beitt til að rýna í orsakasamhengi, með fókus á líffræðilega ferla þessi gen taka þátt í.
Breytileiki í rúmmáli heilans getur haft áhrif á tengsl á milli uppbyggingu og
virkni í heilanum. Stór safngreining niðurstaðna úr víðtækri erfðamengisleit á
rúmmáli heilans hefur leitt í ljós 64 breytileika í erfðamenginu sem útskýra um
iv 5.0% dreifni svipgerðarinnar. Erfðafylgnigreining (GC) sýnir jákvæða fylgni á
milli rúmmáls heilans og vitrænna hæfileika og taugasjúkdóma.
Breið svipgerða erfðafylgni greining og orsakagreiningar voru notaðar til að
kryfja flókin fjölgena sambönd á milli TS, kækja, ADHD, OCD og RLS. GC
þessara fimm raskana á móti 1,140 birtra niðurstaðana úr heilgenóms
erfðatengslaleitum, bar kennsl á 59 algeng svipbrigði sem eru sýna marktæka
erfðafylgni (FDR < 0.05). Stigveldis þyrpingagreining á þessu 59 svipgerðum
leiddi í ljós fimm dulda klasa; (1) taugaþroska- og geðraskanir, (2) tilfinningar
raskanir, (3) útlima og vöðva verkir, (4) offita / óheilbrigður lífstíll, (5) vitsmuna /
lærdóms svipgerðir. Sjaldgæfir og algengir breytielikar hafa verið tengdir við TS, ADHD, RLS og rúmmál heilans. Lykil spurning er hvort breytileikarnir, sem hafa verið tengdir við
breytingar í heila, valdi taugasjókdómum í gegnum áhrifin sem þeir hafa á
heilann, eða hvort erfðafræðileg tilhneiging til að þróa taugasjókdóma hefur
áhrif á uppbyggingu og þroska heilans. Tvíátta Mendelsk slmbivals greining á 34
svipgerðum, með innbyrgðis fylgni, samanborið við rúmmál heilans gaf til kynna
að rúmmál heilans annað hvort hefur áhrif á taugaþroska raskanir (ADHD) og
taugasjókdóma (Parkinson’s) eða þá að orsakasamhengið sé stýrt af svipgerðum
sem sýna sterka fylgni við rúmmál heilans.
