Background: Repetitive transcranial magnetic stimulation (RTMS) has been suggested as a possible therapeutic alternative for patients with schizophrenia (SCZ) and treatment-resistant auditory verbal hallucinations (AVH). The aim of the studies presented here was to investigate how RTMS affects clinical symptoms, electroencephalographic responses, and brain functional networks. We suspected improvement of symptoms accompanied by changes in EEG activity, event-related potentials, and sensory gating.
Subjects and methods: Ten patients with schizophrenia (mean age 32.4, SD = 6.85, 7m, 3f) and six healthy controls (mean age 30.3, SD = 7.5, 4m, 2f) participated in this study. Nine patients were on antipsychotic medication. The patients were randomly selected into two groups, the treatment group (TG) and the control group (CG). The active low-frequency 1Hz RTMS was delivered in ten daily sessions of 900 pulses at two different EEG locations: T3-P3 (TG) and Cz (CG). Clinical symptoms were investigated with psychometric scales like Quality of Life (QoL), Depression Anxiety Stress Scales (DASS), and Psychotic Symptom Rating Scale with Auditory Hallucinations Subscale (PSYRATS AHS). The neurophysiological tests employed were cortical and cutaneous silent period, mid-latency auditory evoked potentials (P50, N100, P200) using a paired click paradigm, P300 obtained with an auditory oddball paradigm, and the cognitively driven auditory-motor task (AMT). Time, frequency domains, and functional network organization of different neurophysiological markers were analyzed. P300 oscillatory activity was analyzed with EEG source connectivity (e.g., participation coefficient) and for the auditory-motor task-induced oscillations, we used network integration parameters of graph theory (i.e., characteristic path length - CPL and small worldness - SW). The patient's results obtained after the treatment (T2) were compared with data obtained at baseline condition (T1) and with data from the third group of healthy controls (HC).
Results: There were no significant changes between TG and CG on QoL, DASS, and PSYRATS AHS scores or neurophysiological data after the RTMS treatment. We also calculated pre-post RTMS changes for all patients. N100 showed the most marked changes after RTMS in left temporoparietal region, from -0.57 μV (SD 0.97) to -2.39 μV (SD 1.59), (p = 0.006, η2 = 0.346) and in medial posterior region (p = 0.038, η2 = 0.218) suggesting a modulation of this marker over both stimulation sites. After RTMS, N100-P300 voltage increased for six patients, two in TG and four in CG, but also decreased in patients from TG who showed the best clinical outcome. The EEG power spectral density (PSD) during the auditory oddball paradigm increased in T2, mainly for the alpha band and beta band globally, for six subjects, two in TG and four in CG. The connectivity results for the frequent stimuli of the auditory oddball paradigm showed increased network segregation during T2 for the beta band, in seven patients, four in CG, and three in TG. The study revealed that patients with schizophrenia exhibit higher gamma PSD in a period between two auditory commands of AMT, compared to HC, which was modified by RTMS without being significant. The change was visible, locally, over the left temporoparietal region, when the task was done with the non-dominant hand, showing that during this condition, gamma synchronization is a marker of “neural effort” and workload during the working memory-related time and not during the auditory or motor cortical activation. Graph theory analyzed for low-gamma EEG activity elicited in between the auditory stimuli, an epoch of the auditory-motor task we called “non-cortical activation” and which is related to the working memory, showed a decreased SW index after RTMS when the task was performed with the non-dominant hand. This SW effect observed in the patients was similar to that of the HC group. Kendall's tau-b correlation showed a strong, negative correlation between the SW index of low-gamma phase oscillations and PSYRATS AHS scores in T1, which was statistically significant (τb = −0.788, p = 0.032). After RTMS (T2) the correlation was strongly positive (τb = 0.733, p = 0.039).
Discussion: The sample size of this study was small to achieve TG-CG statistical significance (e.g., PSYRATS AHS pre-calculated N was 16). Individual data showed controversial results, sometimes with the improvement of AVH severity and neurophysiological data in patients treated at the Cz EEG location. N100 from the paired click paradigm showed the most marked changes at the left temporoparietal region. P300 was performed with a passive auditory oddball paradigm by “automatic” discrimination between two tones without asking the subject to move the finger or count the target stimuli. The findings we obtained with P300 amplitude, which in most cases decreased after RTMS, might be in direct relation to a habituation effect, which is seen in healthy subjects (Polich, 1989).
Conclusion: Based on the patient ́s clinical evaluations and all the neurophysiological measurements presented in the studies of this thesis we cannot affirm that left temporoparietal (T3-P3) RTMS is more effective than vertex (Cz) RTMS in patients with schizophrenia and auditory verbal hallucinations. Some interesting neurophysiological observations were made, particularly changes of N100 amplitude at the left temporoparietal region and low gamma activity during the period in between auditory commands of a cognitively driven task. N100 amplitude measured from a paired click paradigm and low gamma activity measured in-between auditory stimuli of AMT performed with the non-dominant hand might be of interest to assess the neuromodulatory aftereffects of RTMS in patients with SCZ and AVH. The small-world network of low gamma activity showed a significant main effect of the condition (AMT and resting state) for HC and SCZ-T2 suggesting that RTMS might have influenced the network by restoring the SW index. Further, studies with a multimodal neurophysiological approach are necessary to assess RTMS effectiveness for patients with SCZ and AVH.
Bakgrunnur: Undanfarin ár hefur raðsegulörvun (RTMS) verið sífellt meira notuð sem meðferðarúrræði fyrir sjúklinga með geðklofa (SCZ) og meðferðarónæmar heyrnar- og talofskynjanir (AVH). Markmið rannsóknanna sem kynntar eru hér var að kanna hvernig RTMS hefur áhrif á klínísk einkenni, raflífeðlisfræðilega svörun og starfsemi heilans. Áætlað var að jákvæðar taugalífeðlisfræðilegar breytingar myndu sjást samfara bættum klínískum einkennum í kjölfar meðferðar.
Aðferðir: Tíu sjúklingar með geðklofa (meðalaldur 32,4, SD = 6,85, 7 kk, 3 kvk) og sex heilbrigðir einstaklingar (meðalaldur 30,3, SD = 7,5, 4 kk, 2 kvk) tóku þátt í þessari rannsókn. Níu af tíu sjúklingum voru á geðrofslyfjum. Sjúklingarnir voru valdir af handahófi í tvo hópa, meðferðarhóp (TG) og viðmiðunarhóp (CG). Hamlandi, lágtíðni (1Hz) RTMS var veitt í tíu daglegum lotum (900 púlsar í hvert skipti) á tveimur mismunandi heilaritasstöðum: T3-P3 (TG) og Cz (CG). Klínísk einkenni voru metin með eftirfarandi sálfræðilegum kvörðum: Quality of Life (QoL), Depression Anxiety Stress Scales (DASS), og Psychotic Symptom Rating Scale with Auditory Hallucinations Subscale (PSYRATS AHS). Taugalífeðlisfræðilegu prófin sem notuð voru könnuðu; 1) þögla tímabil heila og mænu, og 2) Heyrnar-hrifrit (early and mid-latency ERPs), þar sem svörun við pöruðum tónum (e. paired click paradigm) var könnuð (P50, N100, P200 bylgjurnar) annars vegar, og svörun á frávikstónaprófi (e. oddball-task) til að kanna P300 bylgjuna hins vegar. Auk þess var annað próf sem kannaði svörun eftir fyrirmælum (e. auditory-motor task, (AMT)). Tími, tíðnisvið og starfræn netkerfi voru greind. Uppsprettu tengingar heilaritsins (e. EEG source connectivity) voru metnar fyrir P300 bylgjuna (t.d. participation coefficient) og AMT var greint út frá graffræði (e. Graph theory), þar sem tengsl milli heilasvæða voru skoðuð (t.d. Characteristic path length (CPL) og small worldness (SW)). Niðurstöður sem fengust eftir meðferð (T2) voru bornar saman við niðurstöður sem fengust fyrir meðferð (T1) og gögnum frá þriðja hópi heilbrigðra einstaklinga (HC).
Niðurstöður: Engar marktækar breytingar sáust á milli TG og CG á QoL, DASS og PSYRATS AHS svörunar né taugalífeðlisfræðilegum mælingum eftir RTMS meðferðina. Einnig voru reiknaðar út breytingar á taugalífeðlisfræðilegum mælingum og spurningalistum fyrir og eftir RTMS fyrir alla sjúklinga sem einn hópur. Þar sýndi N100 mest áberandi breytingar eftir RTMS á mörkum vinstra gagnauga- og hvirfilblaðs, frá -0,57 μV (SD 0,97) í -2,39 μV (SD 1,59), (p = 0.006, η2 = 0.346) og á miðlægu hvirfilblaði (p = 0.038, η2 = 0.218) sem bendir til þess að heilastarfsemi hafi breyst nálægt báðum örvunarstöðum. Eftir RTMS jókst N100-P300 spenna hjá sex sjúklingum, tveimur í TG og fjórum í CG, en lækkaði einnig hjá sjúklingum úr TG sem sýndu bestu klínísku útkomuna. Heildar aflrófsþéttleiki (e. power spectral density, (PSD)) á meðan á frávikstónaprófi stóð jókst í T2, aðallega fyrir alfa-bandið og beta-bandið yfir allt höfuðið, hjá sex einstaklingum, tveimur í TG og fjórum í CG.
Niðurstöður netkerfa-tenginga (e. connectivity) fyrir tíð áreiti í frávikstónaprófinu sýndu aukinn aðskilnað við T2 athugun fyrir beta-bandið hjá sjö sjúklingum, fjórum í CG og þremur í TG. Rannsóknin leiddi í ljós að PSD svið hjá sjúklingum með geðklofa hækkaði í gamma-bandinu á tímabilinu milli tveggja hljóðskipana í AMT prófinu, samanborið við HC, sem var breytt án þess að vera marktækt. Breytingin var sýnileg og staðbundin yfir mörkum vinstra gagnauga- og hvirfilblaðs, þegar verkefnið var unnið með víkjandi hendi. Það bendir til þess að í þessu ástandi gæti gamma-samstilling verið merki um „taugaátak“eða vinnuálag þegar vinnsluminni er virkt, en ekki á meðan á heyrnar- eða hreyfibarkarvirkjun stendur. Graffræði var greind með tilliti til lág-gamma heilavirkni, á milli áreita í AMT verkefninu sem við kölluðum „non-cortical activation“, sem tengist vinnsluminni. Sú greining sýndi lækkuð SW gildi eftir RTMS þegar verkefnið var framkvæmt með víkjandi hendi. Þessi SW áhrif sem sáust hjá sjúklingunum voru svipuð og hjá HC hópnum. Tau-b fylgni Kendalls sýndi sterka, neikvæða fylgni á milli SW gilda lág-gamma fasa-sveiflna og PSYRATS AHS svörunar í T1, sem var tölfræðilega marktæk (τb = -0,788, p = 0,032). Eftir RTMS (T2) sást sterk jákvæð fylgni þar á milli (τb = 0,733, p = 0,039).
Umræða: Þátttakendur í þessari rannsókn voru of fáir til að ná fram marktækum mun á milli hópanna TG-CG (t.d. var hópastærð fyrir PSYRATS AHS fyrirfram reiknuð fyrir 16 einstaklinga). Niðurstöður á einstaklingsgrunni sýndu umdeildar niðurstöður, þar sem meðal annars klínísk einkenni og taugalífeðlisfræðileg svörun batnaði hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir á Cz svæðinu. Í verkefni þar sem tónapör voru lögð fyrir þátttakendur, sýndi N100 bylgjan aðlögun á mörkum gagnauga- og hvirfilblaðs eftir meðferð. P300 bylgjan var einnig mæld, þar sem tveir mismunandi tónar heyrðust, og annar þeirra var sjaldgæfari en hinn. Verkefnið var “óvirkt” í þeim skilningi að það krafðist engrar virkrar svörunar. Niðurstöðurnar úr greiningu sveifluvíddar P300 sem í flestum tilfellum minnkaði eftir RTMS, gætu verið í beinu sambandi við vanaáhrif (e. habituation) sem sjást hjá heilbrigðum einstaklingum (Polich, 1989).
Ályktun: Niðurstöður rannsóknarinnar geta ekki með óyggjandi hætti sagt til um hvort RTMS sé áhrifarík meðferð fyrir sjúklinga með geðklofa og meðferðarþráar heyrnarofskynjanir. Þrátt fyrir það bar á áhugaverðum taugalífeðlisfræðilegar niðurstöðum. Ber þá helst að nefna breytingar á N100 sveifluvídd á mótum vinstra gagnauga- og hvirfilblaðs og lág-gammavirkni á tímabilinu á milli fyrirmæla í AMT. Áhugavert væri í framtíðinni að kanna frekar áhrif RTMS hjá þessum sjúklingahóp hvað varðar sveifluvídd N100 þar sem tóna-pör voru lögð fyrir (e. Paired click paradigm) og lág-gamma virkni mæld á milli fyrirmæla
