Background and aims: Proton pump inhibitors (PPIs) are commonly prescribed drugs that are used to treat acid-related disorders of the gastrointestinal tract. Over the last decade, PPI use has repeatedly been shown to be increasing worldwide, causing concerns due to reports of unsubstantiated long-term use and potential adverse effects. However, PPIs have also been suggested to promote antineoplastic effects in certain cancer settings via inhibition of specialized proton pumps. These proton pumps are involved in pH regulation in eukaryotic cells and believed to act as facilitators for the acidification of the tumor microenvironment (TME).
Our aim was to use the population-based resources available to us in Iceland I) to assess the utilization of PPIs among the adult outpatient population residing in Iceland, II) to explore the potential of PPIs possessing an antineoplastic effect by estimating the risk among PPI users of being diagnosed with a first-time breast cancer, prostate cancer, or malignant melanoma, and III) to assess the potential influence of post-diagnosis PPI use on mortality among prostate cancer patients.
Materials and methods: In study I, a drug utilization study, we investigated changes in overall PPI use between 2003 and 2015 among the adult outpatient population in Iceland. We estimated changes in annual incidence and prevalence, duration of PPI treatment, and the concurrent use of ulcerogenic drugs. In study II, a nested case-control study, we identified incident cases of breast cancer, prostate cancer, and malignant melanoma between 2005 and 2014. For each case, up to 10 controls were matched on birth-year, sex, and calendar year using risk-set sampling. Assessing ever use, high use, and cumulative use of PPIs, we calculated odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) using conditional logistic regression. In study III, a cohort study, we identified patients diagnosed with prostate cancer between 2007 and 2012 among adult residents of Iceland aged between 40 and 85 years. PPI use was modelled in a time-dependent manner. Assessing post-diagnosis use, timing of use, cumulative use and stratifying by clinical stage we estimated the associations with prostate-cancer specific and all-cause mortality using Cox proportional hazard regression models and 95% CIs.
Results: In study I, we observed a marked increase in outpatient PPI use over the last decade. Although the annual incidence remained fairly stable between 2003 and 2015, the annual prevalence estimates rose from 8.5 per 100 persons in 2003 to 15.5 per 100 persons in 2015. Furthermore, we found that prevalence increased with age and that 22% of patients were still being treated with PPIs one year after treatment initiation.
In study II, we observed the following adjusted odds ratios (ORs) associated with ever use and high use of PPIs, respectively: 1.03 (95% CI: 0.92-1.16) and 0.97 (95% CI: 0.78-1.19) for breast cancer, 1.12 (95% CI: 1.00-1.25) and 1.20 (95% CI: 0.99-1.47) for prostate cancer, 0.84 (95% CI: 0.69-1.12) and 0.59 (95% CI: 0.40-1.13) for malignant melanoma. In secondary analyses, we did not observe a pattern consistent with a dose-response relationship for these three cancer types.
In study III, we did not observe a statistically significant association between post-diagnosis PPI use and prostate cancer-specific mortality (HR 0.88; 95% CI: 0.52-1.48) or all-cause mortality (HR 1.02; 95% CI: 0.73-1.43). In secondary analyses, stratification by timing of use yielded adjusted HRs of 0.45 (95% CI: 0.21-0.98) among continuous PPI users and 1.12 (95% CI: 0.61-2.08) among new PPI users for prostate cancer-specific mortality. For all-cause mortality, we observed adjusted HRs of 0.67 (95% CI: 0.43-1.04) and 1.25 (95% CI: 0.82-1.92) among continuous users and new users, respectively. Stratification by cumulative dose and clinical stage did not reveal a statistically significant association with post-diagnosis PPI use for the mortality outcomes of interest.
Conclusions: In conclusion, our observations indicate that PPI use in Iceland has increased considerably over the last decade; especially among older adults. Additionally, a high proportion of patients were treated for longer periods than clinical guidelines recommend. Furthermore, our findings do not support a chemopreventive role of PPIs in attenuating the risk of being diagnosed with a first-time breast cancer, prostate cancer, or malignant melanoma. Finally, our results do not indicate that post-diagnosis PPI use influences mortality among prostate cancer patients.
Inngangur og markmið: Prótónupumpuhemlar (PPI) eru sýrubindandi lyf sem eru almennt notuð við meðferð á ýmsum magasýrusjúkdómum. Notkun PPI lyfja er útbreidd á heimsvísu og sú umtalsverða aukning sem hefur orðið á notkun þeirra hefur verið gagnrýnd í ljósi mögulegrar ofnotkunar og óvissu sem ríkir um mögulegar skaðlegar aukaverkanir. Sýrubindandi virkni PPI hefur verið talin hafa möguleg krabbameinshindrandi áhrif vegna hæfni þeirra til að hindra virkni sérhæfðra sýruseytandi ensíma. Talið er að slík ensím taki þátt í myndun á súru utanfrumuumhverfi krabbameinsfruma.
Markmið okkar var nota lýðgrundaða gagnagrunna á Íslandi til að I) kortleggja notkun PPI lyfja meðal fullorðinna einstaklinga á Íslandi, II) meta áhættu PPI notenda á því að greinast með brjóstakrabbamein, blöðruhálskirtilskrabbamein, eða sortuæxli í húð, og III) meta möguleg verndandi áhrif PPI lyfjanotkunar á lifun sjúklinga með blöðruhálskirtils–krabbamein.
Aðferðir: Rannsókn I var lyfjanotkunarrannsókn þar sem við lýstum notkun PPI lyfja á árunum milli 2003 og 2015. Við áætluðum árlegt nýgengi og algengi PPI notkunar, lengd PPI lyfjameðferðar og samhliða notkun lyfja sem geta haft í för með sér blæðingar í meltingarvegi. Rannsókn II var tilfella-viðmiðsrannsókn þar sem tilfellin voru einstaklingar sem greindust með brjóstakrabbamein, blöðruhálskirtilskrabbamein og sortuæxli á milli 2005 og 2014. Hvert og eitt krabbameinstilfelli pöruðum við saman við allt upp að 10 viðmið eftir almanaksári, fæðingarári, og kyni. Við áætluðum PPI notkun þátttakenda, þ.e. hvort leyst hefði verið út að minnsta kosti eina PPI lyfjaávísun, hvort notkun væri ≥1000 skilgreindum dagskömmtum (DDDs) og heildarnotkun og reiknuðum út gagnlíkindahlutföll (ORs) og 95% öryggisbil (CIs) fyrir áhættuna á því greinast. Rannsókn III var hóprannsókn þar sem einstaklingar á aldursbilinu 40 til 85 ára sem greindust með krabbamein í blöðruhálskirtli á milli 2007 og 2012 mynduðu rannsóknarhópinn. Við áætluðum upphaf PPI notkunar (fyrir eða eftir greiningu), heildarnotkun og lagskiptum eftir klínískri stigun. PPI notkun var meðhöndluð sem tímaháð breyta og Cox aðhvarfsgreining var notuð til að reikna út hættuhlutfall (HRs) fyrir dauða af völdum blöðruhálskirtilskrabbameins annars vegar og dauða af öllum orsökum hins vegar með 95% öryggismörkum (CI).
Niðurstöður: Niðurstöður úr rannsókn I sýndu að heildarnotkun PPI lyfja á Íslandi fór ört vaxandi á rannsóknartímabilinu. Þótt nýgengi hafi haldist stöðugt jókst algengi PPI notkunar úr 8.5 á hverja 100 einstaklinga árið 2003 yfir í 15.5 á hverja 100 einstaklinga árið 2015. Ennfremur, reyndist algengi hækka með hækkandi aldri og 22% sjúklinga var enn að nota PPI einu ári eftir að meðferð hófst.
Niðurstöður úr rannsókn II bentu ekki til þess að PPI notkun hafi í áhrif á krabbameinsáhættu (ORs 1.03; 95% CI: 0.92-1.16 fyrir brjóstakrabbamein, 1.12; 95% CI: 1.00-1.25 fyrir blöðruhálskirtilskrabbamein og 0.84; 95% CI: 0.69-1.12 fyrir sortuæxli). Sömuleiðis virtist PPI notkun ≥1000 DDDs ekki hafa áhrif (OR 0.97; 95% CI: 0.78-1.19 fyrir brjóstakrabbamein, 1.20; 95% CI: 0.99-1.47 fyrir blöðruhálskirtilskrabbamein, og 0.59; 95% CI: 0.40-1.13 fyrir sortuæxli). Niðurstöður okkar bentu ekki til þess að tengsl væru á milli heildarnotkunar á PPI og áhættunnar á því að greinast með brjóstakrabbamein, blöðruhálskirtilskrabbamein, eða sortuæxli.
Niðurstöður úr rannsókn III bentu ekki til þess að PPI notkun eftir greiningu hefði áhrif á líkur á dauða af völdum blöðruhálskirtilskrabbameins (HR 0.88; 95% CI: 0.52-1.48) eða dauða af öllum orsökum (HR 1.02; 95% CI: 0.73-1.43). Upphaf PPI notkunar virtist ekki hafa áhrif, en HRs fyrir dauða af völdum blöðruhálskirtilskrabbameins voru 0.45 (95% CI: 0.21-0.98) meðal sjúklinga sem notuðu PPI lyf samfellt bæði fyrir og eftir greiningu og 1.12 (95% CI: 0.61-2.08) á meðal nýrra PPI notenda. HRs fyrir dauða af öllum orsökum voru 0.67 (95% CI: 0.43-1.04) á meðal sjúklinga sem notuðu PPI samfellt og 1.25 (95% CI: 0.82-1.92) á meðal nýrra PPI notanda. Lagskipting eftir heildarnotkun PPI lyfja og klínískri stigun leiddi ekki ljós tölfræðilega marktækt samband á milli PPI notkunar og lifunar.
Ályktun: Niðurstöður verkefnisins benda til þess að PPI notkun hafi aukist umtalsvert á Íslandi yfir síðasta áratuginn; sér í lagi hjá eldri einstaklingum. Þar að auki er stór hluti sjúklinga meðhöndlaður lengur en mælt er með í klínískum leiðbeiningum fyrir lyfin. Niðurstöður okkar benda hvorki til þess að PPI notkun hafi áhrif á áhættu á brjóstakrabbameini, blöðruhálskirtils–krabbameini, eða sortuæxlum, né að hún hafi áhrif á lifun meðal sjúklinga með krabbamein í blöðruhálskirtli.
