Adverse drug reactions of antipsychotic drug treatment – how to balance evidence and values in relation to the use of clozapine in treatment-resistant schizophrenia

Abstract

Background: Schizophrenia is a chronic serious mental disorder with prevalence close to 0.7%. Early symptoms of schizophrenia generally appear in late adolescence or the early twenties. The prognosis is usually worse in cases of early onset. The symptomatology of schizophrenia is complex and can vary a lot between individuals. The two main symptom dimensions are referred to as positive symptoms and negative symptoms. The most common positive symptoms are: hallucinations, particularly auditory hallucinations, delusions, disturbances of thought and persecutory ideation. The most common negative symptoms are: lack of social interest, loss of personal hygiene, reduced motivation, loss of insight and blunting of affect. Over 100 variants are now known in the genome that increase the risk of schizophrenia and the genetic pathogenesis is therefore very complex. Environmental risk factors are believed to play a role in the pathogenesis of schizophrenia, especially cannabis use in adolescence. The socioeconomic cost of schizophrenia is very high because the disease often causes disability among young sufferers. Patients with schizophrenia have a reduced life expectancy of 22.5-25 years. The main reasons are unhealthy lifestyle (most patients smoke, take little exercise, use alcohol or illicit substances and are on a poor diet), cardiovascular disease and suicide. About 20-30% of patients do not respond to conventional antipsychotic treatment and are said to have treatment-resistant schizophrenia (TRS). The only approved treatment that has proven to be efficacious in TRS and been shown to improve overall mortality as well as reduce suicide attempts and probably the odds of suicide is the antipsychotic clozapine. Despite this clozapine is often used rather late in the disease course, most probably due to many side effects and some rare adverse drug reactions (ADR) which can be life-threatening for a very small proportion of TRS patients. A much greater number of patients with TRS lose years of life because they commit suicide or die prematurely due to an unhealthy lifestyle than those who pass away as a result of these rare ADRs. Despite this the proportion of TRS patients with schizophrenia that have ever had clozapine prescribed is much less than the expected 20-30% in most countries. Fewer still remain on the treatment long term for various reasons. Clozapine is not available in a depot injectable preparation and that limits its effectiveness in the treatment of patients with lack of insight or who have difficulty in taking tablets daily. Objective: To study the use of clozapine in the treatment of schizophrenia in Iceland and to assess serious side effects of antipsychotics, focusing on clozapine. Assess neutropenia and the progression to agranulocytosis and compare the prevalence for patients on clozapine versus those that have never been on clozapine. Examine the proportion of patients who had developed diabetes or dyslipidemia and compare it to a standard Icelandic population. Finally, to contribute to Evidence-Based as well as Value-Based Practice and shared decision-making in the often challenging treatment and long term care of patients with TRS. Method: The study population consisted of patients who had participated in an ongoing joint research project of Landspitali University Hospital and deCODE genetics on psychotic disorders. Patients were recruited to the study between 1986-2014. A total of 611 patients with schizophrenia took part in the study. Patients’ health records were searched electronically to identify patients who had used clozapine. The health records were then reviewed to confirm use of clozapine. Patients´ health records were searched electronically to seek information on side effects and ADRs as well as the blood test database at Landspitali. Statistical analyses were performed using STATA. Results: The use of clozapine in Iceland is described in paper I. Two hundred and one patients took clozapine at some point during the study. The mean age at the start of clozapine use was 37.8 years. Some 71.2% of patients who began treatment with clozapine remained on clozapine treatment 20 years later. It was estimated that 11.4% of patients with schizophrenia in Iceland were using clozapine and that 16% had ever tried clozapine treatment. Antipsychotic polypharmacy was common since two out of every three patients, 65.6%, also used other antipsychotics alongside treatment with clozapine. Paper II focuses on neutropenia and agranulocytosis in the course of treatment of TRS with clozapine versus other antipsychotics. After the first 18 weeks of clozapine treatment the median number of days between neutrophil measurements was 124 days. Neutropenia was observed in 34 patients out of 188 on clozapine and of those 24 developed mild neutropenia (granulocytes between 1500-1900/mm3). One year after the neutropenia 28 patients out of 34 were still on clozapine. No difference was observed in the proportion of patients who developed moderate to severe neutropenia (granulocytes in the range 0-1400/mm3) between patients on clozapine versus TRS patients who had never been on clozapine. In paper III it was presented that women on clozapine were 4.4 times more likely to have been diagnosed with type 2 diabetes (T2D) than women in the general population. Males on clozapine were 2.3 times more likely to have been diagnosed with T2D than males in the general population. Triglycerides were higher both among those with schizophrenia who had been on clozapine as well as among patients with schizophrenia who had never received clozapine compared to the general population. One case of ketoacidosis was identified in a patient with type 1 diabetes. Conclusions: More patients with TRS in Iceland and other countries should get the opportunity to be offered treatment with clozapine. A large proportion of neutropenia developing during clozapine treatment is probably not caused by clozapine. If clozapine treatment proves to be effective a decision to stop clozapine should only be taken following careful consideration of all possible options in cases of moderate neutropenia, because there are usually no other alternative treatment options available that offer comparable effectiveness available. Doctors must be well aware of the risk of metabolic syndrome during clozapine treatment, especially the high risk of T2D developing in women.

Bakgrunnur: Geðklofi er langvinnur alvarlegur geðsjúkdómur með algengi nálægt 0,7%. Fyrstu einkenni geðklofa koma oftast fram seint á unglingsárum eða á þrítugsaldri, en þeim mun fyrr sem sjúkdómurinn kemur fram eru horfurnar að jafnaði verri. Einkennaróf geðklofa er margþætt og birtingarform veikindanna getur því verið talsvert mismunandi milli einstaklinga. Tvær helstu víddir sjúkdómsins eru svokölluð jákvæð einkenni og neikvæð einkenni (brottfallseinkenni). Algengustu jákvæðu einkennin eru: ofskynjanir og þá einkum ofheyrnir, ranghugmyndir, truflun á hugsun og aðsóknarkennd. Algengustu neikvæðu einkennin eru: félagsleg einangrun, skert persónuhirða, minni áhugahvöt, innsæisleysi og skert tilfinningaleg viðbrögð. Nú eru þekktir yfir 100 breytileikar í erfðamenginu sem auka líkur á geðklofa og samband erfða og svipgerðar því afar flókið. Talið er að umhverfisþættir komi auk þess við sögu í tilurð geðklofa, ekki síst regluleg notkun unglinga á kannabisefnum. Samfélagslegur kostnaður vegna geðklofa er hár þar sem sjúkdómurinn veldur mjög oft örorku ungs fólks. Sjúklingar með geðklofa lifa að meðaltali 22,5-25 árum skemur en aðrir. Helstu ástæður þess eru óheilbrigður lífstíll (flestir reykja, lítil hreyfing, óheilbrigt mataræði og notkun vímugjafa), hjarta og æðasjúkdómar og loks sjálfsvíg. Um 20-30% sjúklinga svara ekki hefðbundinni meðferð með geðrofslyfjum og eru þeir sagðir vera með meðferðarþráan geðklofa. Eina meðferðin sem hefur sannað sig sem gagnreynd meðferð hjá þeim hópi er geðrofslyfið clozapín, en oft er það notað frekar seint í sjúkdómsferlinu vegna margvíslega aukaverkana, sem sumar hverjar geta verið lífshættulegar. Mun fleiri sjúklingar með meðferðarþráan geðklofa falla þó fyrir eigin hendi en látast vegna þessara sjaldgæfu aukaverkana, en clozapín er það lyf sem helst minnkar líkur á sjálfsvígum og dregur úr dánartíðni í þessum hópi. Þrátt fyrir það eru margir læknar ragir við að bjóða sjúklingum meðferðina og hlutfall sjúklinga sem fær að reyna clozapín meðferð vegna meðferðarþrás geðklofa er hvarvetna mun lægra en 20-30%. Clozapín er ekki til sem forðalyf í sprautuformi. Það takmarkar notagildi þess í tilfellum þar sem sjúklingar hafa mjög skert innsæi eða ráða illa við að taka töflur daglega. Markmið: Að rannsaka notkun clozapíns hér á landi í meðferð geðklofa og alvarlegar aukaverkanir geðrofslyfja með áherslu á clozapín. Skoða kyrningafæð (neutropenia) og tengingu hennar við algjöra kyrningafæð (agranulocytosis) og bera saman tíðnina hjá sjúklingum á clozapín og þeim sem hafa aldrei farið á clozapín. Einnig á að kanna tíðni sykursýki og blóðfituröskunar og bera saman við almennt íslenskt þýði. Síðast en ekki síst að þróa frekar gagnreynda og gildismiðaða meðferð og sameiginlega ákvarðanatöku í langtíma meðferð meðferðarþrás geðklofa. Aðferð: Þýðið í rannsókninni samanstóð af sjúklingum sem hafa tekið þátt í geðrofsrannsókn LSH og Íslenskrar erfðagreiningar. Sjúklingum var safnað í rannsóknina á árunum 1986-2014. Samtals voru upplýsingar um 611 sjúklinga notaðar í rannsókninni. Til að finna sjúklinga sem höfðu notað geðrofslyfið clozapín var leitað að rafrænum skjölum í sjúkraskrá Landspítala sem bentu til clozapín notkunar. Þau skjöl voru lesin til að meta hvort hægt væri að staðfesta clozapín notkun. Til að finna upplýsingar um aukaverkanir var framkvæmd rafræn leit í sjúkraskrám auk þess sem aðgangur fékkst að blóðprufugagnagrunni Landspítala. Tölfræðiúrvinnsla var gerð í STATA. Niðurstöður: Í grein I er fjallað um notkun clozapíns á Íslandi. Tvöhundruð og einn sjúklingur hafði fengið meðferð með clozapíni. Meðalaldur við upphaf clozapíns notkunar reyndist 37,8 ár á tímabilinu. Um 71,2% sjúklinga sem hófu meðferð með clozapíni voru enn á clozapín meðferð 20 árum síðar. Við áætluðum að 11,4% sjúklinga með geðklofa á Íslandi væru að taka clozapín og 16% þeirra hefðu einhvern tíma reynt meðferð með lyfinu. Fjöllyfjanotkun geðrofslyfja var algeng samhliða clozapín meðferð þar sem tveir af hverjum þremur sjúklingum eða 65,6% notuðu önnur geðrofslyf samhliða meðferð með clozapíni. Grein II fjallar um kyrningafæð og algjöra kyrningafæð. Eftir fyrstu 18 vikurnar á clozapín meðferð þá var miðgildi milli mælinga á kyrningum 124 dagar. Kyrningafæð greindist hjá 34 sjúklingum af 188 á clozapín meðferð en oftast var um að ræða væga kyrningafæð (kyrningar milli 1500-1900/mm3 ) eða hjá 24 sjúklingum. Einu ári eftir kyrningarfæð voru 28 af 34 sjúklingum ennþá á clozapíni. Enginn munur kom fram á tíðni alvarlegrar kyrningafæðar (kyrningar á bilinu 0-1400/mm3 ) hjá sjúklingum á clozapíni og sjúklingum með geðklofa sem höfðu aldrei farið á clozapín meðferð. Í grein III kemur fram að konur sem hafa tekið clozapín voru 4,4 sinnum líklegri en konur í almennu þýði til að hafa greinst með sykursýki týpu 2. Karlar á clozapín meðferð voru 2,3 sinnum líklegri til að hafa greinst með sykursýki týpu 2 en karlar í almennu þýði. Þríglýseríð voru einnig hærri bæði hjá þeim sem höfðu tekið clozapín og hjá sjúklingum með geðklofa sem höfðu aldrei tekið clozapín samanborið við almennt þýði. Eitt tilfelli af ketónblóðsýringu greindist hjá sjúklingi með sykursýki af týpu 1. Ályktanir: Hærra hlutfall sjúklinga með meðferðarþráan geðklofa á Íslandi og í öðrum löndum ætti að eiga þess kost að reyna meðferð með clozapíni. Stór hluti af kyrningafæð sem kemur fram hjá sjúklingum á clozapín meðferð stafar líklega ekki af lyfinu. Því þarf að ígrunda vel ákvarðanir um að hætta clozapín meðferð einstaklinga með meðferðarþráan geðklofa á grundvelli miðlungs alvarlegrar kyrningafæðar hafi meðferð skilað góðum árangri og þar sem þá er almennt ekki önnur meðferð með sambærilega virkni í boði. Læknar þurfa að vera vel vakandi fyrir efnaskiptavillu af völdum clozapíns og þá sérstaklega sykursýki týpu 2 hjá konum.