The role of the psychobiological stress response to a lung cancer diagnosis in tumor biology and survival.

Abstract

Lung cancer is the second and third most common cancer among men and women in the Nordic countries and the leading cause of all cancer deaths. Receiving a cancer diagnosis, particularly lung cancer, is an extremely stressful experience that may have further health consequences for the patients. Psychological distress activates the sympathetic nervous system, which can enhance tumor progression. Data is scarce on the psychobiological stress response during the diagnostic work-up and diagnosis of lung cancer as well as its potential role in prognostic markers and survival. The LUCASS study (LUng CAncer, Stress and Survival) is a prospective cohort study designed to investigate the psycho-biological stress responses in patients undergoing a diagnostic work-up for suspected lung cancer. Eligible participants were referred to the University Hospital, Reykjavík, Iceland (2015-2018) and Uppsala, Sweden (2018-2020), with clinical and/or radiographical changes suggestive of lung cancer. They underwent a diagnostic work-up that led to a definitive lung cancer diagnosis in 201 out of 286 participants (70.3%). The assessment of psychological stress and relevant biomarkers of stress was integrated with clinical evaluation at two time points, i.e., during the diagnostic work-up and at a follow-up visit 1-3 weeks later, but before treatment. We then assessed the development of these psychobiological indicators during the diagnostic work-up, and their association with tumor markers and survival. This thesis is based on two peer-reviewed published papers (Studies I and II) and two manuscripts (Studies III and IV), with the overarching aim of determining the development of symptoms and biomarkers of psychological distress during the diagnostic process and its association with disease progression and survival. In Study I, we assessed mental health symptoms and urinary catecholamines in 167 patients before and after diagnosis of lung cancer or non-malignant lung pathology. Patients diagnosed with lung cancer experienced a post-diagnosis increase in psychological distress (measured with HADS-T, Hospital Anxiety and Depression Scale, Total score) (p=0.0096), while patients with non-malignant lung pathology showed a reduction in distress (p=0.070). Both urinary epinephrine (E) (p=0.001) and norepinephrine (NE) (p=0.032) levels were higher before the diagnosis among patients diagnosed with lung cancer as compared to those with non-malignant lung pathology. An indication of associations between changes from pre-to-post diagnosis in perceived distress and changes in urinary catecholamine levels was detected. We observed no cross-sectional association between psychological distress and urinary levels of catecholamines before or after the diagnosis of lung cancer. In Study II, we studied symptoms of acute traumatic stress (measured with the Impact of Event Scale-Revised, IES-R) after the diagnosis of lung cancer, among 89 participantsin the Icelandic arm of the study. In this patient group, 52% reported medium to high symptom levels of acute traumatic stress (IES-R > 23) at a median of 16 days after diagnosis, with 24% meeting screening criteria of acute post-diagnostic traumatic stress suggestive of clinical significance (IES-R > 32). Optimal doctor-patient (β= -9.1, 95%CI: -14.9 to -3.3) and family communication (β= -8.6, 95%CI: -14.3 to -2.9) were associated with lower symptom levels of acute traumatic stress after the lung cancer diagnosis. In Study III, we studied pre-diagnostic perceived distress levels among 52 patients undergoing thoracic surgery for non-small cell lung cancer (NSCLC), at a median of 28.5 days after diagnosis. Tumor cell β2-adrenergic receptors (β2AR), Ki-67 levels, and CD31 microvessel density (MVD) were assessed in tumor tissue by immunostaining. We observed a strong association between psychological distress (HADS total score of >13, HADS-T >13) and tumor cell β2AR-levels (OR 12.6, p=0.010) as well as indications of associations with a history of psychiatric disorder, resilience, and levels of social support. We found no statistically significant associations between β2AR-levels with tumor stage nor tumor proliferation. In Study IV, we examined the association between pre-diagnostic distress levels and urinary catecholamines with lung cancer-specific mortality among 145 patients diagnosed with NSCLC. Pre-diagnostic symptoms of distress (HADS-T >13) were associated with lung cancer-specific death among patients with early-stage disease (TNM-stage I-II) during late (>3 years) (HR 8.6, 95%CI 2.1-35.1), but not early (<3 years) (HR 1.3, 95%CI: 0.3-5.1) follow-up period. No significant association between distress levels and survival was observed among patients with advanced-stage disease (TNM stage III-IV). Higher pre-diagnostic urinary norepinephrine levels were associated with increased lung cancer-specific mortality (HR 2.0, 95%CI 1.1-3.5) among all patients during the entire observation period. In summary, undergoing a diagnostic work-up and receiving a lung cancer diagnosis is associated with an increase in psychological distress and high levels of acute traumatic stress following the diagnosis. Urinary levels of catecholamines were already elevated before the lung cancer diagnosis was established, with no clear link to distress levels at that time point. Nevertheless, we demonstrate that pre-diagnostic psychological distress is strongly associated with levels of β2-adrenergic receptor levels on the tumor cells, which in previous studies have been linked to prognosis. Finally, high pre-diagnostic distress and urinary-NE levels before lung cancer diagnosis were associated with lung cancer-specific survival. Further studies are warranted on the complex links between patients’ mental distress at diagnosis, tumor biology, and survival in lung cancer.

Lungnakrabbamein er annað og þriðja algengasta krabbameinið meðal karla og kvenna á Norðurlöndunum og er algengasta dánarorsök krabbameina. Að undirgangast rannsóknarferli og greinast með krabbamein, sér í lagi lungnakrabbamein, veldur mikilli streitu sem getur varað í lengri tíma. Sálræn streita virkjar drifkerfi sjálfvirka taugakerfisins sem getur haft áhrif á framgang krabbameinsins. Lítið er vitað um sállíffræðileg streituviðbrögð við greiningu lungnakrabbameins. LUCASS rannsóknin (LUng CAncer, Stress and Survival) er framsýn ferilrannsókn á streituviðbrögðum sjúklinga sem fara í gegnum greiningarrannsóknir vegna gruns um lungnakrabbamein. Sjúklingum sem vísað var í greiningarrannsóknir, á Landspítalann í Reykjavík, á árunum 2015-2018 og háskólasjúkrahúsið í Uppsala í Svíþjóð, á árunum 2018-2020, vegna gruns um lungnakrabbamein, var boðin þátttaka í rannsókninni. Þessir sjúklingar fóru í gegnum greiningarrannsóknir sem leiddu til greiningar og stigun lungnakrabbameins hjá 201/286 þátttakendum (70.3%). Mælingar á sálrænum streituþáttum og lífmerkjum streitu fór fram, fyrir og eftir greiningu lungnakrabbameins, en áður en nokkur meðferð var hafin. Í framhaldi voru upplýsingum safnað úr æxlunum sjálfum í skurðtækum tilfellum, en síðar um þróun sjúkdómsins og lifun sjúklinga. Þessi ritgerð er byggð á tveimur ritrýndum og birtum vísindagreinum (greinar I - II) og tveimur handritum vísindagreina (greinar III – IV) sem bíða birtingar. Aðalmarkmið rannsóknarinnar er að varpa ljósi á streituviðbrögð og lífmerki þeirra meðal einstaklinga í greiningarferli vegna gruns um lungnakrabbamein og hvort þessir þættir hafi áhrif á framþróun sjúkdómsins. Í rannsókn I, voru breytingar á einkennum kvíða og þunglyndis (mæld með HADS, Hospital Anxiety and Depression Scale, spurningalistanum) og streituhormónum mældum úr næturþvagsöfnun skoðuð meðal 167 þátttakenda fyrir og eftir greiningu lungnakrabbameins eða annarrar greiningar góðkynja lungnabreytinga. Eftir greiningu lungnakrabbameins mældist aukið algengi einkenna þunglyndis og kvíða (p=0.0096) á meðan sömu einkenni lækkuðu meðal þeirra sem ekki reyndust vera með lungnakrabbamein (p=0.070). Þvagmæling á adrenalíni (p=0.001) og noradrenalíni (p=0.032) voru hækkuð fyrir greiningu meðal þeirra sem seinna greindust með lungnakrabbamein, í samanburði við þá sem reyndust vera með aðra orsök lungnabreytinga. Vísbending var um tengsl milli breytinga á einkennum kvíða og þunglyndis annars vegar og streituhormóna í þvagi hins vegar fyrir og eftir greiningu lungnakrabbameins. Ekki fundust tengsl milli einkenna kvíða og þunglyndis og magn streituhormóna í þvagi, hvorki fyrir eða eftir greiningu lungnakrabbameins. Í rannsókn II, voru 89 þátttakendur, úr íslenska hluta rannsóknarinnar, sem greindust með lungnakrabbamein og svöruðu spurningarlistum eftir greiningu um áfallatengd einkenni (mælt með IES-R, Impact of Event Scale – Revised, spurningalistanum). Niðurstöður þeirra svara sýndu að 52% sjúklinga voru með miðlungs til mikil áfallatengd einkenni (IES-R > 23) að miðgildi 16 dögum eftir greiningu lungnakrabbameins, og 24% náðu skimunarmörkum bráðrar áfallastreituröskunar (IES-R > 32). Góð samskipti við lækni (β= -9.1, 95%CI: -14.9 að -3.3) og fjölskyldu (β= -8.6, 95%CI: -14.3 að -2.9) voru tengd minni einkennibyrði áfallastreitu eftir greiningu lungnakrabbameins. Í rannsókn III, voru einkenni kvíða og þunglyndis skoðuð meðal 52 sjúklinga sem fóru í skurðaðgerð vegna lungnakrabbameins annars en smáfrumukrabbameins (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) 28.5 dögum eftir greiningu. Skoðuð voru tengsl sálrænna einkenna við þéttni β2-adrenergra viðtaka (β2-adrenergic receptor (β2AR)), Ki-67 og CD31 öræðaþéttleika (microvessel densitiy, MVD) í æxlisvef með ónæmislitunum. Sterk tengsl komu fram milli einkenna kvíða og þunglyndis (HADS-total score, HADS-T >13) og þéttni β2AR (OR 12.6, p=0.010) á æxlisfrumunum og vísbending fannst um tengsl þess við fyrri geðsögu, seiglu og stöðu félagsstuðnings sjúklings. Ekki fundust marktæk tengsl β2AR við stigun sjúkdómsins eða æxlisfjölgun. Í rannsókn IV, voru könnuð tengsl sálrænna einkenna og streituhormóna við greiningu lungakrabbameins við lifun 145 sjúklinga sem greindust með NSCLC. Einkenni kvíða og þunglyndis (HADS-T >13) tengdust aukinni áhættu á andláti vegna lungnakrabbameins meðal sjúklinga sem greindust með sjúkdóm á stigi I-II á seinni hluta eftirfylgdartíma (>3 ár) (HR 8.6, 95%CI 2.1-35.1) en ekki í fyrri hluta eftirlits (<3 ár) (HR 1.3, 95%CI: 0.3-5.1). Ekki komu fram tengsl milli einkenna kvíða og þunglyndis og lifunar hjá þeim sem voru með dreifðari sjúkdóm, á stigi III-IV. Hátt gildi noradrenalíns í þvagi fyrir greiningu lungnakrabbameins tengdist einnig aukinni áhættu á dauða vegna lungnakrabbameins (HR 2.0, 95%CI 1.1-3.5) meðal sjúklinga með lungnakrabbamein á öllum stigum sjúkdómsins. Þessi tengsl voru sterkari meðal sjúklinga með útbreiddan sjúkdóm (stig III-IV) (HR 2.1, 95%CI 1.0-4.2). Samantekið, sýna niðurstöður ofangreindra rannsókna að greiningarferli og greining lungnakrabbameins hefur mikil áhrif á andlega heilsu sjúklinga. Magn streituhormóna var þegar hækkað í þvagi áður en greining lungnakrabbameins var staðfest, án skýrrar tengingar við sálræna streitu. Engu að síður tengdust sálræn einkenni sjúklinga fyrir greiningu lungnakrabbameins við þéttni β2-adrenergra viðtaka á krabbameinsfrumunum sem í öðrum rannsóknum hafa verið tengdir verri sjúkdómsgangi. Að lokum benda niðurstöður þessarar framsýnu rannsóknar til þess að tengsl séu á milli sálrænna einkenna og streituhormóna (noradrenalíns) við greiningu og lifunar sjúklinga með NSCLC. Fleiri rannsókna er þörf til að varpa frekara ljósi á þetta flókna samhengi streituviðbragða sjúklinga við greiningu lungnakrabbameins, við æxlislíffræði og þróun sjúkdómsins.