Kransæðasjúkdómur dregur fleiri til dauða á hverju ári en nokkur annar sjúkdómur á
heimsvísu. Sjúkdómurinn einkennist af framvindu æðakölkunar, sem er flókið og
margþætt ferli. Á undanförnum 14 árum hafa rannsóknir með víðtækri erfðamengisleit
leitt til stórstígra framfara í skilningi manna á hlutverki erfðaþátta í framgangi
æðakölkunar. Sem dæmi hafa nýlegar erfðarannsóknir undirstrikað orsakasamband
milli lípóprótína sem innihalda apólípóprótín B og aukinnar áhættu á
kransæðasjúkdómi.
Doktorsritgerð þessi byggir á fjórum birtum rannsóknum. Rannsóknirnar voru unnar
við Íslenska erfðagreiningu og byggja á yfirgripsmiklum gagnagrunni sem geymir
arfgerðar- og svipgerðarupplýsingar yfir 160.000 Íslendinga. Hver einstaklingur var
arfgerðargreindur með DNA-örflögum en auk þess voru erfðamengi allt að 50.000
einstaklinga heilraðgreind. Arfgerðarupplýsingar sem fengust með heilraðgreiningu
voru síðan notaðar til að áætla arfðgerðir í heildarúrtakinu með líkindafræðilegum
hætti.
Fyrsta rannsóknin skoðaði áhrif 50 algengra erfðaþátta kransæðasjúkdóms á
útbreiðslu sjúkdómsins við kransæðaþræðingu hjá yfir 8.600 einstaklingum.
Erfðafræðilegt áhættuskor sem tekur saman áhrif þessara breytileika hafði fylgni við
aukna útbreiðslu kransæðasjúkdóms. Niðurstöðurnar sýndu að samanlögð áhrif
algengra erfðaþátta kransæðasjúkdóms spáðu ekki aðeins fyrir um áhættu, heldur
einnig útbreiðslu sjúkdómsins við kransæðaþræðingu.
Önnur rannsóknin skoðaði hvort erfðaþættir sem hafa þekkt tengsl við blóðfitu hafi
áhrif á útbreiðslu kransæðasjúkdóms meðal yfir 17.000 einstaklinga sem höfðu gengist
undir kransæðaþræðingu eða mat á kalki í kransæðum með tölvusneiðmyndun.
Erfðaskor fyrir mismunandi blóðfitutegundir voru notuð til þess að kanna fylgni við
útbreiðslu kransæðasjúkdóms og meta hvort orsakasamhengi sé til staðar, með aðferð
sem nefnist á ensku Mendelian randomization. Þessi rannsókn undirstrikaði
orsakaáhrif kólesteróls sem bundið er í lípóprótínum sem innihalda apólípóprótín B
(þ.e. ekki-HDL kólesteról) á þróun æðakölkunar í kransæðum.
Þriðja rannsóknin miðaði að því að skoða algengi og afleiðingar arfbundinnar
kólesterólhækkunar meðal 160.000 einstaklinga. Bornar voru saman tvenns konar
skilgreiningar sem byggja annars vegar á arfgerð (þ.e. að sjúkdómsvaldandi
stökkbreyting sé til staðar) og hins vegar á klínískri svipgerð sem samræmist
sjúkdóminum (samkvæmt Dutch Lipid Clinic Network skilmerkjunum). Tuttugu
meinvaldandi stökkbreytingar fundust, en tólf þeirra voru áður óþekktar í íslensku þýði.
Samanlagt algengi stökkbreytinganna var u.þ.b. 1 af 800 í heildarúrtakinu. Arfbundin kólesterólhækkun sem skilgreind er út frá klínískri svipgerð var hins vegar mun
algengari (2,2% meðal fullorðinna einstaklinga með kólesterólmælingar) og í minnihluta
tilfella mátti rekja hana til undirliggjandi stökkbreytingar. Báðir hópar með arfbundna
kólesterólhækkun voru mjög vanmeðhöndlaðir með kólesteróllækkandi lyfjum.
Fjórða rannsóknin segir frá uppgötvun afar sjaldgæfrar stökkbreytingar í geni
lágþéttni-lípóprótína (LDL) viðtakans (LDLR), sem veldur aukinni virkni prótínsins.
Stökkbreytingin er 2,5 kílóbasa brottfelling á 3’ stýrisvæði (e. 3’ untranslated region)
sem fannst í sjö einstaklingum innan sömu fjölskyldunnar. Arfberar höfðu yfir 70%
lægra gildi lágþéttni-LDL kólesteróls í blóði og yfirborðstjáning LDL viðtakans í
eitilfrumum þeirra var nærri tvöföld á við þá sem ekki bera stökkbreytinguna. Þetta er
fyrsta stökkbreytingin í LDLR sem vitað er að auki verulega tjáningu viðtakans og
veldur þar með mikilli lækkun LDL kólesteróls í blóði. Greining á áhrifum
stökkbreytingarinnar varpar ljósi á þátt 3’ stýrisvæðisins í tjáningu LDL viðtakans og
sýnir að stytting þess getur aukið tjáningu viðtakans verulega.
Saman varpa þessar rannsóknir ljósi á áhrif algengra og sjaldgæfra arfbreytileika á
meingerð kransæðasjúkdóms, með sérstaka áherslu á þátt blóðfitu.
Coronary artery disease (CAD) is a common disease that remains the leading cause of
death worldwide. CAD is characterized by the development of coronary
atherosclerosis, a complex and multifaceted process. Over the last 14 years, genomewide association studies have greatly improved our understanding of the contribution of
DNA sequence variants to the development of coronary atherosclerosis. For example,
genetic studies have underscored that circulating apolipoprotein B (apoB)-containing
lipoproteins such as low-density lipoproteins (LDL) are causally related to the
development of CAD.
This thesis is based on four genetic studies. The studies were carried out at
deCODE genetics, Reykjavík, Iceland, and are based on an extensive database that
holds the genotypes and phenotypes of over 160,000 Icelandic participants. Each
participant was chip-genotyped and up to 50,000 participants additionally underwent
whole-genome sequencing (WGS); the sequence variants identified using WGS were
then imputed into the entire genotyped sample.
The first study examined the effects of 50 common risk variants for CAD on the
extent of coronary atherosclerosis using angiographic data from over 8,600 genotyped
participants. A genetic risk score that combines the effects of these variants was
associated with increased extent of angiographic CAD, thus demonstrating that the
cumulative burden of these variants is not only associated with increased risk of CAD,
but also its angiographic extent.
The second study assessed the contribution of many established lipid-associated
variants with the extent of coronary atherosclerosis in a total of over 17,000
participants who had undergone coronary angiography or coronary artery calcium
scanning. Genetic scores for different lipid traits were used in a Mendelian
randomization analysis to evaluate the causal effects of different lipid traits on the
extent of coronary atherosclerosis. This study highlighted the causal role of non-HDL
cholesterol in the development of coronary atherosclerosis.
The third study sought to characterize monogenic familial hypercholesterolemia
(FH) and clinically defined FH (using the Dutch Lipid Clinic Network criteria) in over
160,000 genotyped Icelanders. Twenty FH mutations were identified in about 50,000
individuals in a WGS subsample, 12 of which had not been described in Iceland
previously. The prevalence of these mutations was approximately 1 in 800 in the
overall sample. Clinical FH was much more common than monogenic FH (prevalence
2.2% in adults with available cholesterol measurements) and rarely explained by monogenic FH. Both monogenic FH and clinical FH were severely undertreated, as
guideline-directed goals for lipid-lowering treatment were rarely achieved.
The fourth study describes the discovery of an extremely rare gain-of-function
mutation in the LDL receptor gene (LDLR). This mutation is a 2.5 kilobase deletion
involving the 3’ untranslated region (UTR) of the gene, found in seven individuals within
a single four generation family in Iceland. The mutation was associated with over 70%
reduction in blood levels of LDL cholesterol and almost two-fold higher surface
expression of the LDL receptor in lymphoblast cell lines derived from the carriers. This
mutation is the first known high-impact gain-of-function mutation in LDLR. The
functional consequences of this mutation highlight the role of negative regulation by the
3’ UTR on LDLR mRNA expression and demonstrate the 3’ UTR shortening via
alternative polyadenylation is a powerful modulator of LDL receptor expression.
In summary, these studies demonstrate the influence of common and rare
sequence variants on the development of coronary atherosclerosis with a particular
emphasis on the role of blood lipids.
