Biological Uncertainties in Proton Radiation Therapy

Abstract

Application of external beam radiation therapy (EBRT) to localized cancer has long been regarded as a standard treatment option with its purpose being to deliver a ho- mogeneous high-dose distribution within the tumor volume while protecting organs at risk. Advanced EBRT techniques are used to reduce normal tissue complications by creating a sharp dose fall-off towards the healthy tissue; the most commonly used is the photon based intensity modulated radiation therapy (IMRT). Another application is proton beam therapy (PBT) which, due to the physical characteristics of the protons, reduces the volume of the normal tissue exposed to radiation. In order to benefit from decades-long clinical experience and a large cohort of patients in photon radiation therapy, prescription doses in photon therapy are used as the basis for proton therapy. Current treatment planning methods for proton radio- therapy rely on applying a constant relative biological effectiveness (RBE) of 1.1 in clinical practice as protons are assumed to be 10% more biologically effective than photons. However, this is in contrast to substantial experimental evidence suggesting that RBE varies as a function of dose, tissue type, linear energy transfer (LET) and endpoint, among other parameters. For the proton energy range used in the clinic, the RBE increases at the distal end of proton fields. This may influence decisions such as beam configurations for certain proton treatments, e.g. if critical organs are situated downstream of the patient’s tumor. The work presented in this thesis consists of evaluating the clinical impact of RBE variations in proton radiotherapy and comparing it to the assumption of a fixed RBE of 1.1. Four cohorts of patients have been studied. The first study assessed the clinical impact of applying a variable RBE in proton therapy for prostate cancer due to the uncertainty in the (α/β)x ratio. Patients treated with passive scattered proton therapy (PSPT) or intensity modulated proton therapy (IMPT) were compared to patients receiv- ing IMRT. For proton beam therapy, phenomenological and biophysical RBE models were used to predict the variable RBE. Furthermore, tumor control probabilities (TCP) and normal tissue complication probabilities (NTCP) for the rectum and the bladder were estimated. The second study assessed the uncertainties in proton therapy due to the RBE variations for small fields as they are subject to elevated LET values throughout the field. A phenomenological RBE model was used to calculate the variable RBE. Additionally, the clinically used range uncertainty margin of 3.5% + 1 mm was reduced to assess the effect on RBE in the target volume. In the third study, the clinical impact of using a variable RBE for patients receiving proton beam scanning treatment (PBS) for left-sided breast cancer was examined, and compared with patients treated with either the photon-based three-dimensional conformal radiotherapy (3DCRT) or volumetric modulated arc therapy (VMAT). Furthermore, eight 3DCRT patients were re-planned for PBS to allow for a one-to-one comparison. The variable RBE was calculated using a phenomenological RBE model. Normal tissue toxicity probabilities for the heart, left anterior descending artery (LAD) and left lung were evaluated for different endpoints. In the final study, three different phenomenological RBE models were used to evaluate the variable RBE effect in patients receiving proton therapy for soft tissue sarcoma. In conclusion, while calculating RBE using the phenomenological RBE models, the choice of the (α/β)x ratio has the largest impact on the uncertainty in RBE. The biophysical RBE model did not vary much with the (α/β)x ratio. Furthermore, the range uncertainty margin reduction did not significantly affect the RBE in the target. The work in this thesis demonstrated that disregarding variations in the proton RBE may limit the interpretation of results from clinical trials while comparing photon and proton radiotherapy treatments.

Geislameðferð staðbundinna æxla (external beam ratiation therapy - EBRT) er þaul- reynd aðferð við krabbameinslækningar með það að markmiði að skila háum jafn- dreifðum geislaskammti inn í æxlið sjálft án þess að skaða aðliggjandi líkamsvef. Við nútíma geislameðferð eru notaðar háþróaðar aðferðir til að draga úr aukaverkunum með því að stilla meðferðargeislann þannig að geislaskammturinn falli hratt þegar út úr æxlinu kemur og inn í heilbrigðan vef. Algengast er að nota styrkmótaða ljóseindageisla (intensity modulated radiation therapy - IMRT) en annar valkostur er meðferð með róteindabunu (proton beam therapy - PBT) sem veldur minna geislaálagi á heilbrigðan vef vegna hagfelldra eðliseiginleika róteinda. Læknavísindin búa að áratuga reynslu af geislalækningum með ljóseindum sem reynt er að nýta við róteindameðferð. Hefðbundnir geislaskammtar ljóseinda eru hafðir til hliðsjónar þegar skipuleggja á meðferð með róteindabunu. Að jafnaði er miðað við fast hlutfall líffræðilegrar virkni (relative biological effectiveness - RBE) upp á 1,1 sem gerir ráð fyrir að róteindir hafi 10% meiri lífræn áhrif en ljóseindir. Þessi einfalda nálgun gengur hinsvegar í berhögg við niðurstöður fjölda rannsókna sem sýna að RBE stuðullinn er breytilegur eftir stærð geislaskammts, eðli líkamsvefs, orkuskilum á lengdareiningu (linear energy transfer - LET) og endapunkts, auk fleiri atriða. Til að mynda hækkar RBE stuðulinn nærri endastöð róteindanna á meðferðarsvæðinu þegar orka róteindabununnar er á því bili sem notast er við í geislalækningum. Þetta þarf að hafa í huga þegar beina á róteindabunu að æxlum sem liggja þétt upp við mikilvæg líffæri. Í ritgerðinni eru metin klínísk áhrif þess að gera ráð fyrir breytilegum RBE stuðli í róteindameðferð í samanburði við meðferð þar sem gengið er út frá föstum RBE stuðli upp á 1,1. Stuðst var við fjögur þýði krabbameinssjúklinga og rannsókninni skipt í jafn marga þætti. Í fyrsta þættinum voru skoðuð klínisk áhrif þess að nota breytilegan RBE stuðul við meðferð blöðruhálskrabbameins sökum óvissu í hlutfalli (α/β)x. Róteinda- meðferð, sem byggir á kyrrstæðri dreifingu róteindageislans (passive scattered proton therapy - PSPT) annars vegar og styrkmótun róteindageisla (intensity modulation proton therapy - IMPT) hins vegar, var borin saman við hefðbundna IMRT geislameðferð með ljóseindum. Mátunar- (phenomenological) og lífeðlisfræðileg (biophysical) RBE líkön voru notuð til að meta líffræðilega virkni (RBE) róteindastraumsins. Einnig voru áætlaðar árangurslíkur á eyðingu æxlisins (tumor control probabilities - TCP) og líkur á skaðlegum áhrifum á nærliggjandi heilbrigðan líkamsvef (normal tissue complicati- on probabilities - NTCP). Annar þáttur rannsóknarinnar fólst í mati á óvissuþáttum í róteindameðferð á litlu meðferðarsvæði, sem rekja má til breytilegs RBE stuðuls vegna hækkunar á orkuskilun á lengdareiningu (LET) innan meðferðarsvæðisins. RBE mátunarlíkan var notað til að segja fyrir um gildi RBE stuðulsins. Auk þess var kannað hvaða áhrif það hefur á mat á RBE stuðulinn á meðferðarsvæðinu með því að draga úr umframslaglengd róteindageislans en við klíníska róteindameðferð er venja að bæta 3,5% + 1 mm við slaglengdina. Þriðji þáttur rannsóknarinnar beindist að sjúklingum sem fengu róteindameðferð með mjóbunustraumi (pencil beam scanning - PBS) til að meðhöndla æxli í vinstra brjósti og klínískur árangur borinn saman við meðhöndlun með þrívíðri hnitmiðaðri ljóseindageislun (three-dimensional conformal radiotherapy - 3DCRT) og mótaðri snúnings ljóseindageislun (volumetric modulated arc therapy - VMAT). Að auki voru gerð ný PBS geislaplön fyrir átta sjúklinga sem höfðu áður fengið 3DCRT meðferð, sem gaf færi á beinum samanburði á meðferðum. RBE mátunarlíkan var notað til að segja fyrir um gildi RBE stuðulsins og líkur á skaðlegum áhrifum á nærliggjandi heilbrigðan líkamsvef voru metnar í hjarta, fremri millisleglakvísl vinstri kransæðar og vinstra lunga, fyrir breytilega endapunkta. Í fjórða og lokaþætti rannsókn- arinnar voru þrjú mismunandi RBE mátunarlíkön notuð til að meta áhrif breytilegs RBE stuðuls á meðferð sjúklinga með sarkmein í mjúkvef með róteindageislun. Að lokum, þegar RBE stuðullinn er reiknaður út frá þeim mátunarlíkönum sem hér var stuðst við er það valið á (α/β)x hlutfalli sem veldur mestri óvissu í RBE stuðlin- um meðan (α/β)x hlutfallið hefur ekki teljandi áhrif í lífeðlisfræðilega RBE líkaninu. Ennfremur hefur styttri umframslaglengd ekki veruleg áhrif á RBE stuðulinn. Að sam- anlögðu sýna þessar rannsóknir að hafa þarf breytilegan RBE stuðul róteindageislunar í huga þegar gera á samanburð á geislameðferð með róteindum og ljóseindum.