The epidemiology of penicillin non-susceptible pneumococci in Iceland

Abstract

Streptococcus pneumoniae, pneumókokkar, sem ekki voru næmir fyrir penisillíni (PÓP) fundust fyrst á Íslandi 1988 og urðu á fjórum árum 20% allra pneumókokka stofna sem greindust hjá sjúklingum. Flestir voru þeir af hjúpgerð 6Bii/E, CC90. Árið 2011 hófust bólusetningar barna með bóluefni með próteintengdum fjölsykrum af 10 hjúpgerðum pneumókokka. Markmið rannsóknarinnar voru að rannsaka algengi PÓP í stofnum frá sjúklingum; dreifingu hjúpgerða í sjúklingastofnum áður en bólusetningar hófust; hvort heilbrigð börn bæru fleiri stofna af fleiri en einni hjúpgerð í senn og hvort þeir bæru gen fyrir festiþræði. Í öllum tilvikum var algengi hjúpgerða í pneumókkabóluefni fyrir börn og sýklalyfjanæmi rannsakað. Notaðir voru allir PÓP stofnar sem voru greindir á Sýklafræðideild Landspítalans frá öllum sjúklingasýnum, 1995-2015; allir pneumókokka-stofnar, frá miðeyra, neðri öndunarvegum og ífarandi pneumókokkasjúkdómi 2007-2011; nefkoksstrok frá börnum sem safnað var á 15 leikskólum á höfuðborgarsvæðinu vorið 2009. Stofnar af sömu svipgerð og áður hafði ræktast frá sjúklingi innan 30 daga voru útilokaðir. Næmispróf voru gerð samkvæmt CLSI og EUCAST stöðlum, hjúpgerð greind með hefðbundnum aðferðum og/eða PCR, erfðaskyldleiki kannaður með PFGE og MLST og gen festiþráða, PI-1 og PI- 2, með PCR. Árin 1995-2010 ræktuðust 13.937 pneumókokkastofnar sem uppfylltu skilyrði rannsóknarinnar. Yfir tímabilið voru 27,7% þeirra ónæmir fyrir penisillíni og 89,8% af bóluefnis hjúpgerðum. Árið 1996 voru 25,9% PÓP, flestir af hjúpgerð 6Bii/E, CC90, sem var hæsta hlutfallið á fyrri hluta rannsóknarinnar. Samfara hnignun CC90 sem síðan hófst varð hlutfall PÓP lægst, 13,6%, árið 2001. Eftir það var hröð fjölgun aftur orsökuð af 19F, CC320 og varð hlutfall PÓP 42,7% árið 2011. Árið 2015 voru PÓP stofnar sexfalt færri en 2011 og kom fækkunin fyrst fram hjá yngstu börnunum. Árin 2007-2011 ræktuðust 1.616 pneumókokkastofnar frá miðeyra, neðri öndunarvegum og ífarandi sýkingum. Þar af voru 54,4% frá miðeyra, 34,9% frá neðri öndunarvegum og 10,7% frá ífarandi sýkingum. Algengasta hjúpgerðin var 19F, 36,4% og var hún ríkjandi hjúpgerð í eyrum og öndunavegum, en hjúpgerð 14 var algengust í ífarandi sýkingum. Megnið af stofnunum frá miðeyra voru frá börnum, 65,7% voru PÓP og 74,1% af bóluefnishjúpgerðum. Flestir stofnanna frá öndunarvegum voru frá fullorðnum, 31,5% PÓP og 53,2% af bóluefnishjúpgerðum. Ífarandi stofnar dreifðust jafnar í aldurshópa, 2,8% PÓP og 58,4% af bóluefnishjúpgerðum. Nefkoksstrok fengust frá 514 leikskólabörnum árið 2009. Af þeim báru 76,6% pneumókokka. Hlutfall þeirra sam báru fleiri en eina hjúpgerð í einu var 23,5% og greindist það mun betur með PCR. Engin hjúpgerð var ríkjandi gagnstætt því sem var þá hjá veikum börnum. Til leitar að genum fyrir festiþræði, PI-1 og PI-2, fengust 398 stofnar frá leikskólabörnunum. PI-1 gen greindust í 33,7% stofnanna og PI-2 í 9,5%. PI-1 gen voru algengust í stofnum af hjúpgerð 6B og voru af flokki II og 19F af flokki I. Algengast var að 19F bæri gen fyrir PI-2, ásamt PI-1 genunum. Algengi ónæmra stofna var sérlega hátt miðað við önnur lönd í norðanverðri Evrópu og var það knúið áfram af tveim fjölónæmum alþjóðlegum klónum, fyrst 6Bii/E, CC90 og síðan 19F,CC320. Við sáum CC90 ná hámarki og dala síðan smám saman í öllum aldurshópum, líklegast á náttúrulegan hátt. Síðan tók CC320 sér bólfestu, dreifðist hratt og náði hámarki árið sem bólusetningar hófust, en hnignaði hratt eftir það og fyrst í bólusettum börnum. Dreifing hjúpgerða í sjúklingasýnum 2007-2011 mótaðist af hjúpgerð 19F sem var ríkjandi í öllum aldurshópum. Hún var sækin í miðeyra og megin ástæðan fyrir því að þar voru stofnar af bóluefnishjúpgerðum algengastir. 19F var einnig ríkjandi í neðri öndunarvegum, en sjaldgæfari í ífarandi sýkingum. Hlutfall heilbrigðra barna sem báru pneumókokka árið 2009 var mjög hátt og greindust fleiri en ein hjúpgerð í senn hjá fjórða hverju barni sem bar þá. Þetta endurspeglar möguleika á erfðabreytingum og vali á ónæmum stofnum með röngu vali sýklalyfja til meðferðar eða ófullnægjandi sýklalyfjanotkun. Gen sem kóða fyrir festiþráðum voru algengust í hjúpgerðum 6B og 19F. Hæfileikinn til að mynda festiþræði fylgir klónum og er það ásamt sýklalyfja-ónæmi mögulegur hluti af ástæðunni fyrir velgengni CC320 og CC90. Rannsóknin sýndi hve mikil áhrif einstakir klónar geta haft á útbreiðslu ónæmis. Þegar bólusetningar barna hófust var ónæmi, sem þá var orsakað af 19F klóninum, meira en nokkurn tíma fyrr. Með bólusetningunum fækkaði ónæmum pneumókokkum verulega, sérstaklega í miðeyrnasýnum frá börnum þar sem klónninn er nú nánast horfinn.

Streptococcus pneumoniae, pneumókokkar, sem ekki voru næmir fyrir penisillíni (PÓP) fundust fyrst á Íslandi 1988 og urðu á fjórum árum 20% allra pneumókokka stofna sem greindust hjá sjúklingum. Flestir voru þeir af hjúpgerð 6Bii/E, CC90. Árið 2011 hófust bólusetningar barna með bóluefni með próteintengdum fjölsykrum af 10 hjúpgerðum pneumókokka. Markmið rannsóknarinnar voru að rannsaka algengi PÓP í stofnum frá sjúklingum; dreifingu hjúpgerða í sjúklingastofnum áður en bólusetningar hófust; hvort heilbrigð börn bæru fleiri stofna af fleiri en einni hjúpgerð í senn og hvort þeir bæru gen fyrir festiþræði. Í öllum tilvikum var algengi hjúpgerða í pneumókkabóluefni fyrir börn og sýklalyfjanæmi rannsakað. Notaðir voru allir PÓP stofnar sem voru greindir á Sýklafræðideild Landspítalans frá öllum sjúklingasýnum, 1995-2015; allir pneumókokkastofnar, frá miðeyra, neðri öndunarvegum og ífarandi pneumókokkasjúkdómi 2007-2011; nefkoksstrok frá börnum sem safnað var á 15 leikskólum á höfuðborgarsvæðinu vorið 2009. Stofnar af sömu svipgerð og áður hafði ræktast frá sjúklingi innan 30 daga voru útilokaðir. Næmispróf voru gerð samkvæmt CLSI og EUCAST stöðlum, hjúpgerð greind með hefðbundnum aðferðum og/eða PCR, erfðaskyldleiki kannaður með PFGE og MLST og gen festiþráða, PI-1 og PI- 2, með PCR. Árin 1995-2010 ræktuðust 13.937 pneumókokkastofnar sem uppfylltu skilyrði rannsóknarinnar. Yfir tímabilið voru 27,7% þeirra ónæmir fyrir penisillíni og 89,8% af bóluefnis hjúpgerðum. Árið 1996 voru 25,9% PÓP, flestir af hjúpgerð 6Bii/E, CC90, sem var hæsta hlutfallið á fyrri hluta rannsóknarinnar. Samfara hnignun CC90 sem síðan hófst varð hlutfall PÓP lægst, 13,6%, árið 2001. Eftir það var hröð fjölgun aftur orsökuð af 19F, CC320 og varð hlutfall PÓP 42,7% árið 2011. Árið 2015 voru PÓP stofnar sexfalt færri en 2011 og kom fækkunin fyrst fram hjá yngstu börnunum. Árin 2007-2011 ræktuðust 1.616 pneumókokkastofnar frá miðeyra, neðri öndunarvegum og ífarandi sýkingum. Þar af voru 54,4% frá miðeyra, 34,9% frá neðri öndunarvegum og 10,7% frá ífarandi sýkingum. Algengasta hjúpgerðin var 19F, 36,4% og var hún ríkjandi hjúpgerð í eyrum og öndunavegum, en hjúpgerð 14 var algengust í ífarandi sýkingum. Megnið af stofnunum frá miðeyra voru frá börnum, 65,7% voru PÓP og 74,1% af bóluefnishjúpgerðum. Flestir stofnanna frá öndunarvegum voru frá fullorðnum, 31,5% PÓP og 53,2% af bóluefnishjúpgerðum. Ífarandi stofnar dreifðust jafnar í aldurshópa, 2,8% PÓP og 58,4% af bóluefnishjúpgerðum. Nefkoksstrok fengust frá 514 leikskólabörnum árið 2009. Af þeim báru 76,6% pneumókokka. Hlutfall þeirra sam báru fleiri en eina hjúpgerð í einu var 23,5% og greindist það mun betur með PCR. Engin hjúpgerð var ríkjandi gagnstætt því sem var þá hjá veikum börnum. Til leitar að genum fyrir festiþræði, PI-1 og PI-2, fengust 398 stofnar frá leikskólabörnunum. PI-1 gen greindust í 33,7% stofnanna og PI-2 í 9,5%. PI- 1 gen voru algengust í stofnum af hjúpgerð 6B og voru af flokki II og 19F af flokki I. Algengast var að 19F bæri gen fyrir PI-2, ásamt PI-1 genunum. Algengi ónæmra stofna var sérlega hátt miðað við önnur lönd í norðanverðri Evrópu og var það knúið áfram af tveim fjölónæmum alþjóðlegum klónum, fyrst 6Bii/E, CC90 og síðan 19F,CC320. Við sáum CC90 ná hámarki og dala síðan smám saman í öllum aldurshópum, líklegast á náttúrulegan hátt. Síðan tók CC320 sér bólfestu, dreifðist hratt og náði hámarki árið sem bólusetningar hófust, en hnignaði hratt eftir það og fyrst í bólusettum börnum. Dreifing hjúpgerða í sjúklingasýnum 2007-2011 mótaðist af hjúpgerð 19F sem var ríkjandi í öllum aldurshópum. Hún var sækin í miðeyra og megin ástæðan fyrir því að þar voru stofnar af bóluefnishjúpgerðum algengastir. 19F var einnig ríkjandi í neðri öndunarvegum, en sjaldgæfari í ífarandi sýkingum. Hlutfall heilbrigðra barna sem báru pneumókokka árið 2009 var mjög hátt og greindust fleiri en ein hjúpgerð í senn hjá fjórða hverju barni sem bar þá. Þetta endurspeglar möguleika á erfðabreytingum og vali á ónæmum stofnum með röngu vali sýklalyfja til meðferðar eða ófullnægjandi sýklalyfjanotkun. Gen sem kóða fyrir festiþráðum voru algengust í hjúpgerðum 6B og 19F. Hæfileikinn til að mynda festiþræði fylgir klónum og er það ásamt sýklalyfja- ónæmi mögulegur hluti af ástæðunni fyrir velgengni CC320 og CC90. Rannsóknin sýndi hve mikil áhrif einstakir klónar geta haft á útbreiðslu ónæmis. Þegar bólusetningar barna hófust var ónæmi, sem þá var orsakað af 19F klóninum, meira en nokkurn tíma fyrr. Með bólusetningunum fækkaðiónæmum pneumókokkum verulega, sérstaklega í miðeyrnasýnum frá börnum þar sem klónninn er nú nánast horfinn.