Background and aim: Multiple myeloma is a malignant chronic B-cell disorder
characterized by a monoclonal proliferation of plasma cells in the bone marrow.
Almost all multiple myeloma cases are preceded by the premalignant state,
monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). The etiology of
multiple myeloma and MGUS is to a large extent unknown, with age, sex, race,
and family history as the most established risk factors. Obesity was recently
acknowledged as the first identified modifiable risk factor for multiple myeloma,
but results on other lifestyle-related factors, such as diet, are scarce and
inconclusive. The overall aim of this thesis was to examine the impact of obesity
and diet on MGUS as well as its effect on progression from MGUS to multiple
myeloma and other lymphoproliferative diseases.
Materials and methods: Three papers form the foundation for this thesis, using
data from the population-based AGES-Reykjavik Study (N=5,764). The AGESReykjavik
Study is a continuation of the population-based Reykjavik Study (1967-
1996). It was initiated in 2002 and recruitment ended in 2006. Extensive data on
numerous health related factors were collected, including various obesity
assessments, diet history throughout the lifespan, and blood samples. In 2013
we screened all participants for MGUS and light-chain MGUS (LC-MGUS) in
serum, using samples collected at study entry (2002-2006). The participants
were followed prospectively from AGES-Reykjavik Study entry to March 2014
and information on multiple myeloma and other lymphoproliferative diseases was
collected from the Icelandic Cancer Registry. In study I we analyzed the
association between 11 obesity measures and MGUS and LC-MGUS. We
additionally analyzed its association with progression from MGUS/LC-MGUS to
multiple myeloma and other lymphoproliferative diseases. In study II we
analyzed dietary intake from three different periods in life; adolescence (14-19
years), midlife (40-50 years), and late life intake at study entry, and its
association with MGUS and LC-MGUS (adolescence and midlife) and
progression from MGUS/LC-MGUS to multiple myeloma and other
lymphoproliferative diseases (late life). In study III we performed principal
component analyzes to identify dietary patterns in adolescence and tested its
association with MGUS and LC-MGUS. We used logistic regression when
analyzing the associations between the exposures and MGUS/LC-MGUS and
Cox proportional-hazard regression to test the effect of the exposures and risk of
progression from MGUS/LC-MGUS and multiple myeloma and other
lymphoproliferative diseases.
vi
Results: Mean age of participants was 77 years (range 66-98). We identified 300
(5.2%) individuals with MGUS and 275 (4.8%) with LC-MGUS and during a
medium of 8 years of follow-up, 18 of them progressed to multiple myeloma and
11 to other lymphoproliferative diseases. In study I we found none of our obesity
exposures to be associated with MGUS or LC-MGUS, however we found that
high midlife BMI (≥ 25 kg/m2), derived from the Reykjavik Study data, increased
risk of progressing from MGUS/LC-MGUS to multiple myeloma and other
lymphoproliferative diseases (hazard ratio [HR] = 2.66, 95% confidence interval
[CI] 1.17-6.05). In study II we found that adolescent fruit intake and midlife whole
wheat bread intake was inversely associated with MGUS (odds ratio [OR] = 0.62,
95% CI 0.41-0.95 and OR = 0.75, 95% CI 0.57-0.99, respectively) and that late
life fruit intake reduced risk of progressing from MGUS/LC-MGUS to multiple
myeloma and other lymphoproliferative diseases (HR = 0.45, 95% CI 0.21-0.96).
In study III we identified two dietary patterns and labelled them, based on their
intake characteristics, as Traditional early 20th century diet (salted or smoked
meat and fish, blood and liver sausage, rye bread, milk and milk products,
oatmeal, potatoes) and Healthy diet (fruit, vegetables, fish on bread or in salad).
We found that the Traditional early 20th century diet was inversely associated
with both MGUS and LC-MGUS (OR = 0.68 95% CI 0.50-0.93 and OR = 0.67,
95% CI 0.49-0.92, respectively).
Conclusion: The results of our studies suggest that diet plays a role in the
etiology of MGUS and multiple myeloma. They additionally suggest that BMI is a
risk factor for progression from MGUS/LC-MGUS to multiple myeloma and
related diseases. These findings indicate a potential role of behavioral and
environmental factors in myelomagenesis and that the risk of multiple myeloma
can be modified by taking favorable lifestyle related decisions.
Inngangur: Mergæxli er ólæknandi krabbamein í beinmerg sem upprunnið er í
mótefnamyndandi plasmafrumum. Forstig mergæxlis kallast góðkynja einstofna
mótefnahækkun (e. monoclonal gammopathy of undetermined significance,
MGUS) og einkennist af hækkun á einstofna mótefni í blóði án þess að
skilmerkjum um mergæxli eða aðra tengda sjúkdóma sé að ræða. Orsök MGUS
og mergæxlis er að miklu leyti óþekkt en þekktir áhættuþættir eru aldur, kyn,
kynþáttur og fjölskyldusaga. Mergæxli bættist nýlega í hóp þeirra krabbameina
sem talið er að offita hafi áhrif á en rannsóknir á áhrifum annarra lífsstílstengdra
þátta á mergæxli eru fáar og eru niðurstöður þeirra ekki afgerandi.
Meginmarkmið þessarar ritgerðar var að kanna áhrif offitu og mataræðis á MGUS
og framþróun yfir í mergæxli og tengda sjúkdóma.
Efniviður og aðferðir: Þrjár vísindagreinar liggja að baki þessari ritgerð og
notast var við gögn úr Öldrunarrannsókn Hjartaverndar (N=5.764).
Öldrunarrannsóknin, sem hófst árið 2002 og lauk í byrjun árs 2006, er
framhaldsrannsókn af hinni lýðgrunduðu Reykjavíkurrannsókn sem hófst árið
1967. Í Öldrunarrannsókninni var miklum upplýsingum um þátttakendur safnað.
Meðal annars voru framkvæmdar ýmsar mælingar á holdafari, upplýsingum
safnað um mataræði á þremur mismunandi æviskeiðum og tekin blóðsýni. Árið
2013 skimuðum við fyrir MGUS og MGUS af völdum léttra keðja (LC-MGUS) og
notuðum til þess fyrrnefnd blóðsýni. Þátttakendum var fylgt eftir til ársins 2014 og
upplýsingum um mergæxli og tengda sjúkdóma var safnað úr Krabbameinsskrá. Í
rannsókn I skoðuðum við samband 11 holdafarsmælinga og MGUS og LCMGUS. Til viðbótar þá skoðuðum við hvort niðurstöður þessara mælinga
tengdust aukinni áhættu á framþróun úr MGUS/LC-MGUS yfir í mergæxli og
tengda sjúkdóma. Í rannsókn II skoðuðum við mataræði á þremur mismunandi
æviskeiðum; á unglingsárum (14-19 ára), á miðjum aldri (40-50 ára) og á eldri
árum (við upphaf Öldrunarrannsóknarinnar), og samband þess við MGUS og LCMGUS (unglingsár og miður aldur) og framþróun yfir í mergæxli og tengda
sjúkdóma (eldri ár). Í rannsókn III var notast við meginþáttagreiningu (e.
principal component analysis) til að bera kennsl á fæðumynstur á
unglingsárunum. Við skoðuðum samband þessara fæðumynstra við MGUS og
LC-MGUS. Við notuðum lógístíska aðhvarfsgreiningu þegar samband útsetninga
við MGUS og LC-MGUS var kannað en Cox-líkan til að skoða áhrif útsetninga á
framþróun úr MGUS/LC-MGUS yfir í mergæxli og tengda sjúkdóma.
Niðurstöður: Meðalaldur þátttakenda var 77 ár (spönn 66-98). Alls greindust
300 (5.2%) einstaklingar með MGUS og 275 (4.8%) með LC-MGUS, þar af greindust 18 með mergæxli og 11 til viðbótar með aðra tengda sjúkdóma á
eftirfylgdartímanum, sem var að meðaltali var 8 ár. Í rannsókn I fannst ekkert
samband á milli holdafarsmælinganna og MGUS eða LC-MGUS en við fundum
að þeir sem voru með háan líkamsþyngdarstuðul (≥ 25 kg/m2
) á miðjum aldri
voru í aukinni áhættu á framþróun úr MGUS/LC-MGUS yfir í mergæxli og tengda
sjúkdóma (hazard ratio [HR] = 2.66, 95% confidence interval [CI] 1.17-6.05). Í
rannsókn II fundust neikvæð tengsl á milli MGUS og ávaxtaneyslu á
unglingsárum (odds ratio [OR] = 0.62, 95% CI 0.41-0.95) og neyslu á
heilhveitibrauði á miðjum aldri (OR = 0.75, 95% CI 0.57-0.99). Til viðbótar þá
fundum við að aukin ávaxtaneysla á eldri árum minnkaði áhættuna á framþróun
úr MGUS/LC-MGUS yfir í mergæxli og tengda sjúkdóma (HR = 0.45, 95% CI
0.21-0.96). Tvö fæðumynstur mynduðust í meginhlutagreiningunni í rannsókn III,
annað einkenndist af mikilli inntöku af söltuðu og reyktu kjöti og fiski, innmat,
rúgbrauði, mjólk, hafragraut og kartöflum (gamla íslenska mataræðið) en hitt
einkenndist af mikilli inntöku af ávöxtum, grænmeti og fiski sem álegg eða í salat.
Niðurstöðurnar sýndu að þeir sem skoruðu hátt á fyrra fæðumynstrinu voru
ólíklegri til að greinast með MGUS (OR = 0.68, 95% CI 0.50-0.93) og LC-MGUS
(OR = 0.67, 95% CI 0.49-0.92) síðar á ævinni.
Ályktun: Niðurstöður þessara lýðgrunduðu rannsókna benda til þess mataræði
spili hlutverk bæði í þróun MGUS og framþróun yfir í mergæxli og tengda
sjúkdóma. Einnig benda þær til þess að líkamsþyngdarstuðull á miðjum aldri sé
áhættuþáttur fyrir framþróun úr MGUS/LC-MGUS yfir í mergæxli og tengda
sjúkdóma. Þessar niðurstöður gefa til kynna að hegðunar- og umhverfisþættir
eigi þátt í þróun mergæxlis og undirstrika mikilvægi þess að taka heilsusamlegar
ákvarðanir er varða lífsstíl.
