Drug Release From Drug Delivery Devices: Derivation and Applications of a Multi-region Finite Element Model

Abstract

The effectiveness of a drug treatment regimen relies on the efficient delivery to afflicted target areas. Drug delivery devices aim to achieve a sustained release and maintain a steady drug concentration level that falls within a therapeutic range. Polymeric delivery systems are widely studied for the local treatment of brain tumors, vascular diseases, ocular diseases, reproductive health, and wound healing. Controlled release systems are developed to control drug exposure over time, to facilitate drug penetration of physiological barriers, to minimize drug loss from premature elimination, and to target the desired site of action while decreasing drug exposure elsewhere. It is decisive to know which device properties are crucial to provide the desired system performance, especially considering that challenges encountered during production can more efficiently be addressed if there is a thorough understanding of how drug release is controlled.

This thesis describes the derivation of a finite element drug transport model that provides a framework for simulating drug release from drug delivery devices. The combined effects of different drug solute mechanisms affecting transport, including diffusion, dissolution, binding, mass transfer resistance and partitioning between phases were incorporated. The framework was verified with purpose built models to compare against data from experiments and to deduce physical parameter values. Simulations of Franz diffusion cell experiments were conducted using one dimensional multi-layer models but simulations of release experiments involving lenses relied on three dimensional models with rotational symmetry, which resulted in two dimensional multi-region models. The numerical model maintains important aspects of the mathematical model regarding mass conservation and distribution of eigenvalues. In the case of hydrogels, it was shown how polymer-solute interactions, which influence partitioning, affect the interface driving force, emphasising the necessity of properly modelling interface mass transfer.

Árangur lyfjameðferðar er háður því að skilvirkur lyfjaflutningur verði til þeirra líkamshluta sem lyfjunum er ætlað að verka á. Markmið lyfjagjafarbúnaðar er að ná fram viðvarandi lyfjalosun til að viðhalda þeim styrkleika sem fellur innan meðferðarramma. Rannsóknir hafa verið gerðar á fjölliðalyfjagjafakerfum til meðferðar við heilaæxli, æðaskjúkdómum, augnsjúkdómum og við sáragræðslu. Stýrð losunarkerfi eru þróuð til að halda langtíma neikveiðum áhrifum í skefjum, að greiða fyrir flutningi í gegnum lífeðlisfræðilegar hindranir, að lágmarka lyfjatap vegna ótímabærs brottfalls og til að flytja lyf á tilætlaðan stað meðan skaðleg áhrif annars staðar eru lágmörkuð. Það skiptir sköpum að þekkja hvaða eðliseiginleikar kerfis hafa mest áhrif á flutning til að losunarkerfi nái tilætluðum árangri, en einnig til að takast á við áskoranir á framleiðslustigi með skilvirkari hætti.

Ritgerðin lýsir útleiðslu á almennu lyfjaflutningsbútalíkani til að herma lyfjalosun frá lyfjagjafarbúnaði. Tekið er tillit til samverkandi áhrifa mismunandi þátta sem hafa áhrif á flutning lyfs sem uppleysts efnis, þar á meðal sveimis, upplausnar fastra efna, efnabindingar, skiptingar og mótstöðuáhrifa efna milli fasa. Almenna líkanið var sannreynt með smíði sértækra líkana af tilraunum, þá sérstaklega til að bera saman við tilraunagögn og til að stika líkanabreytur. Hermun Franz flæðisellu tilrauna var byggð á einvíðum marglaga líkönum en hermun losunartilrauna með linsum bygðist á þrívíðum líkönum með snúningssamhverfu, sem verða þá í reynd tvívið margsvæða líkön, þar sem sýnt er fram á að tölulega líkanið viðhaldi mikilvæga eiginleika stærðfæðilíkansins eins og massavarðveislu og dreifingu eigingilda. Sérstakt tillit var tekið til fjölliðukerfa, sýnt var framm á hvernig víxlverkandi áhrif lyfs við fjölliðu, þar á meðal skiptistuðulsáhrif, höfðu áhrif á efnaflutning yfir jaðar.