Role of MITF in olfactory bulb neurons. Putative MITF target genes in neurons and the effects of its loss in the aging olfactory bulb.

Abstract

Microphthalmia-associated transcription factor (MITF) is a master regulator in melanocytes and plays and important role in mast cells. Mitf is also expressed in the mitral and tufted (M/T) cells which are projection neurons (PNs), in the olfactory bulb (OB). Lack of MITF leads to neuronal hyperactivity in primary M/T cells but the general function of MITF in neurons is currently unknown. In this study, putative MITF target genes in M/T cells of mice were identified. They differ from target genes in other cell types including melanocytes and can be grouped into two categories: those likely to be involved in inhibiting neuronal activity and those specific to a subgroup of tufted cells called middle tufted cells (mTCs). This work also shows that the mTCs are reduced in number in the absence of Mitf, suggesting a role for Mitf in the generation or survival of the mTCs and/or their function. Altered response to odors is also observed in Mitfmi-vag9/mi-vga9 mice, indicating a role of MITF in olfactory adaptation. Aging affects various brain structures and sensory systems, including the OB, resulting in a decline in olfactory ability. Decline in the OB is associated with early signs of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's disease. However, the underlying reasons remain unclear. Primary PNs from OBs of young Mitfmi-vga9/mi-vga9 mice show hyperactivity, potentially linked to reduced expression of the potassium channel subunit Kcnd3/Kv4.3, which impacts intrinsic plasticity. In aged Mitfmi-vag9/mi-vag9 mice, reduced olfactory ability was observed without any signs of neuroinflammation or reduction in neuronal number. An increase in the expression of genes coding for potassium channel subunits was found in the OBs of aged Mitfmi-vga9/mi-vga9 mice. This suggests that increased expression of potassium channel subunits in aging Mitfmi-vga9/mi-vga9 mice may compensate for or stabilize neuronal hyperactivity observed in the OB of young Mitfmi-vga9/mi-vga9 mice.Umritunarþátturinn MITF (Microphthalmia-tengdur umritunarþáttur) gegnir lykilhlutverki í tilurð og starfsemi litfrumna og mastfrumna í seildýrum. Mitf genið er einnig tjáð í taugafrumum lyktarklumbunnar í miðtaugakerfi músarinnar. Hlutverk þess þar er óþekkt, en án Mitf gensins sýna mítur- og brúskfrumur (M/T-frumur) lyktarklumbunnar aukna taugavirkni í frumurækt. Áhrif á lyktarskyn eru takmörkuð. Tilgangur þessarar rannsóknar var að auðkenna markgen MITF í M/T frumum í lyktarklumbu músa. Það var gert með því að greina tjáningu gena í músum sem skortir MITF próteinið og bindingu MITF við möguleg stýrisvæði þeirra í öðrum frumugerðum. Niðurstöðurnar sýndu að þau gen sem eru líkleg til að vera undir stjórn MITF í taugafrumum eru almennt ekki þau sömu og í öðrum frumugerðum. Þau má flokka í tvo undirhópa: þau sem líklega hamla taugavirkni og þau sem eru sértæk fyrir undirflokk brúskfrumna, svokallaðar mið-brúskfrumur. Fjöldi þeirra var lægri án MITF gensins. Þetta bendir til þess að MITF hafi minnst tvíþætt hlutverk í lyktarklumbunni – að taka þátt í stjórnun taugavirkni og tilurð og starfsemi miðju-brúskfrumna. Frumur þessar hafa sérstakar tengingar við svæði í framheila, þær eru ólíkar míturfrumum og því er mögulegt að MITF hafi hlutverki að gegna í tengingum miðjubrúsk-frumna við önnur svæði innan miðtaugakerfisins. Öldrun hefur áhrif á skynkerfi heilans, þar á meðal lyktarklumbuna og lyktarskyn minnkar með aldrinum. Tap á lyktarskyni er einnig tengt við fyrstu einkenni taugahrörnunarsjúkdóma eins og Alzheimers- og Parkinsons-sjúkdóms. Undirliggjandi orsakir þess eru þó óljósar. Aukin taugavirkni er oft fyrsta skrefið í átt að taugahrörnun. Þar sem taugafrumur úr ungum músum sem ekki tjá MITF sýna auka virkni var ákveðið að athuga hvort taugahrörnun ætti sér stað í lyktarklumbu þeirra með hækkandi aldri. Niðurstöðurnar sýndu að gamlar Mitf stökkbreyttar mýs eru með skerta lyktargetu en engin merki um bólgur eða fækkun taugafrumna. Í lyktarklumbu aldraðra Mitf stökkbreyttra músa jókst tjáning gena sem tjá fyrir undireiningum kalíum ganga. Almennt veldur aukin tjáning slíkra gena minni taugavirkni og þetta bendir því til þess að þessi breyting í tjáningu gæti temprað eða minnkað taugavirkni í lyktarklumbunni og þannig unnið gegn taugahrörnun.