Impact of anticoagulation and immunosuppressive drugs on the prognosis of patients with colorectal cancer: a population-based study

Abstract

Nýgengi ristil- og endaþarmskrabbameina fer vaxandi og eru þau ein algengasta orsök andláta vegna krabbameina. Oftast greinast þau vegna blæðingartengdra einkenna frá meltingarvegi og blóðþynningarlyf hafa verið tengd við auknar líkur á blæðingum frá þessum krabbameinum. Hins vegar er það ekki rannsakað hvaða áhrif blóðþynningarlyf geti haft á orsakir meltingavegsblæðinga, hvort þau auki greiningar þessara krabbameina og geti leitt til snemmgreiningar. Engar rannsóknir hafa kannað hvort stigun ristilkrabbameinsins eða lifun einstaklinga á blóðþynningu sé frábrugðin við almennt þýði. Þá hafa rannsóknir á áhrifum hjartamagnýl á lifun einstaklinga ekki borið saman um hvort hjartanagnýl sé verndandi og þá ekki með hvaða hætti það væri verndandi. Hvorki sterar né bólgueyðandi gigtarlyf (e. DMARDs) hafa verið rannsökuð hvort þau geti haft áhrif á lifun einstaklinga með ristil- og endaþarmskrabbamein, en þau hafa bæði sýnt bæta lifun í há áhættu sjúklingahópum. Efni og aðferðir: Allar fjórar rannsóknirnar voru lýðgrundaðar afturskyggnar rannsóknir sem byggðu á gagnagrunnum. Fyrsta rannsóknin nýtti blóðþynningargagnagrunn til að kanna orsakir meltingarvegsblæðinga frá 2014-2019. Hinar þrjár rannsóknirnar byggðu á gagnagrunni yfir alla sjúklinga sem greindust með ristil- og endaþarmskrabbamein frá 2000- 2019 á Íslandi og báru saman lyfjanotkun fyrir greiningu og útkomur vegna krabbameins. Lyfjaupplýsingum var safnað beint úr uppflettingum sjúkraskráa fyrir blóðþynningarlyf og hjartamagnýl, og svo fengust upplýsingar um stera og bólgueyðandi gigtarlyf frá Lyfjagagnagrunni Landlæknis. Niðurstöður: Í fyrsta hluta verkefnisins reyndust 12.005 einstaklingar vera á blóðþynningu og af þeim greindust 752 með meltingarvegsblæðingar, þar af 273 (36%) sem höfðu bráða efri meltingarvegsblæðingu og 391 (52%) bráða neðri. Bæði ristil- og endaþarmskrabbamein (OR 3.7, 95% CI: 2.0 – 7.0, p< 0.001). Sjúklingar á hjartamagnýli höfðu svipaða heildarlifun en betri krabbameinssértæka lifun (HR: 0.79, 95% CI (0.65 – 0.95), p= 0.01). Í fjórða hluta voru 2388 sjúklingar og þar af 816 (34%) sem tóku stera og 91 (3.8%) sem tóku bólgueyðandi gigtarlyf. Sjúklingar sem tóku stera voru að jafnaði eldri og oftar kvenkyns. Sterahópurinn hafði svipaða heildarlifun, klára en ómarktæka fylgni við verri krabbameinssértæka lifun (HR: 1.15, 95% CI (0.96 – 1.38), p= 0.12) og verri sjúkdómsfría lifun (HR: 1.14, 95% CI (1.03 – 1.27), p= 0.02) miðað við samanburðarhópinn. Sjúklingar sem notuðu bólgueyðandi gigtarlyf voru af svipuðum aldri, kyni og með svipaða fylgisjúkdómabyrði og samanburðarhópurinn en voru oftar með krabbamein á stigi I (32% vs 21%, p= 0.02). Hópurinn á bólgueyðandi gigtarlyfjum hafði sambærilega heildarlifun og samanburðarhópurinn og krabbameinssértæka lifun. Ályktun: Niðurstöður þessara rannsókna renna frekari stoðum undir þá kenningu að blóðþynningarlyf geti leitt til snemmgreiningar einstaklinga með ristil- og endaþarmskrabbamein. Blóðþynningarlyf tengdust oftar blæðingartengdum einkennum sem orsökuðust af ristil- og endaþarmskrabbameini og blóðþynningarhópurinn hafði betri krabbameinssértæka lifun. Þetta undirstrikar mikilvægi þess að einstaklingar á blóðþynningu séu undir vökulu eftirliti. Hjartamagnýl tengdist betri krabbameinssértækri lifun, mögulega með því að draga úr eða hindra meinvörp. Steranotkun tengdist verri sjúkdómsfrírri lifun og með fylgi við verri krabbameinssértæka lifun. Bólgueyðandi gigtarlyf tengdust hærra hlutfalli sjúklinga á stigi I, en virtust ekki hafa nein teljandi áhrif á lifun. Niðurstöður rannsóknarinnar á sterum og bólgueyðandi gigtarlyfjum gefa tilefni til frekari rannsókna á þessu sviði til að kanna til hlýtar áhrif þeirra á útkomur einstaklinga með ristil- og endaþarmskrabbamein.

Introduction and aims: The incidence of colorectal cancer (CRC) is rising, and it remains a leading cause of cancer-related deaths. The primary symptom of CRCs is gastrointestinal bleeding (GIB) events, and interestingly, oral anticoagulation (OAC) has been associated with increased incidence of CRC-caused GIB events. However, the causes of GIB in OAC patients are not well established, and it is unknown if OAC use could facilitate early cancer detection with improved CRC staging and survival. Similarly, there is conflicting evidence on whether aspirin is associated with survival benefits in CRC, and the potential mechanism by which it works is debated. Surprisingly, the effects of corticosteroids and disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) on CRC outcomes have not been explored, despite their established roles in other at-risk populations. Methods: All four studies were nationwide studies based on retrospective cohort databases. Study I used data from the OAC prescriptions database to examine GIB events in OAC users from 2014 to 2019. Studies II, III, and IV were based on the Colorectal Cancer Database from 2000 to 2019 and compared the association of pre-diagnostic medications with CRC outcomes. Medication use was obtained either from medical record review of medications (OACs and aspirin) or data from the Icelandic Prescription Database (corticosteroids and DMARDs).

Results: Study I identified 752 acute GIB events in 12,005 OAC users, of which 273 (36%) had upper GIB and 391 (52%) had lower GIB. Compared to non-users, OAC users had significantly higher odds of GIB events caused by CRC (OR 3.7, 95% CI: 2.0–7.0, p < 0.001) and colonic polyps (OR 6.6, 95% CI: 2.4–17.8, p < 0.001). Study II included 2563 patients with 220 (9%) taking OACs, whereas OAC users were older, predominantly male, and had more comorbidities. OAC users were more likely to present with GIB events (81% vs 58%, p< 0.001). Aspirin users had similar overall survival but improved CRC-specific survival (HR: 0.79, 95% CI (0.65 – 0.95), p= 0.01) compared to non-users. Study IV evaluated 2388 patients, with 816 (34%) using corticosteroids before CRC diagnosis and 91 (3.8%) using DMARDs. The corticosteroid group was older and predominantly female. The corticosteroid group had similar overall survival to non-users, a nonsignificant trend towards worse CRC-specific survival (HR: 1.15, 95% CI (0.96 – 1.38), p= 0.12) and worse disease-free survival (HR: 1.14, 95% CI (1.03 – 1.27), p= 0.02), when comparing stage I-III CRC to non-users. DMARDs users were of similar age, sex, and had similar comorbidity burden as non-users, but had more often stage I CRC (32% vs 21%, p= 0.02). DMARD use did not have any impact on overall survival or CRC-specific survival. Conclusions: The findings presented in this thesis support the hypothesis that OAC use facilitates early detection of CRC, as evidenced by increased CRC-specific GIB events and improved CRC-specific survival. This further underlines the need for vigilant monitoring of GIB events in OAC users. Aspirin use was associated with improved CRC-specific survival, potentially through its effects in slowing or hindering progression to stage IV CRC. In contrast, corticosteroid use was associated with worse disease-free survival and a trend in worse CRC-specific survival, highlighting the need for future studies on corticosteroid use and cancer outcomes. DMARD use did not show any different survival probabilities compared to non-users, but may be associated with earlier-stage disease, warranting further investigation in larger cohorts.