Mental, physical, and cognitive manifestations of post COVID-19 condition: Evidence from population-based cohorts and national registers

Abstract

The global spread of Coronavirus 2019 (COVID-19) has raised concerns about the long-term health consequences among those infected, particularly beyond the acute phase of illness. While a growing number of studies have examined post COVID-19 condition (PCC), much of the existing literature has focused on hospitalised patients or short follow-up periods, often without appropriate comparison groups. Consequently, there remains limited understanding of long-term mental, physical, and cognitive outcomes in the general population and how these outcomes vary according to acute illness severity. The overarching aim of this thesis was to address these gaps by examining long-term health outcomes following COVID-19 across multiple domains using four complementary studies. In Study I, we explored the prevalence of mental health symptoms among individuals diagnosed with COVID-19 compared with those not diagnosed, using multinational cohort data from six countries (Denmark, Estonia, Iceland, Norway, Scotland and Sweden; N=247,249). Individuals with COVID-19 had a higher prevalence of depressive symptoms and poor sleep quality, while no overall increase was observed for anxiety or COVID-19-related distress. A clear gradient by illness severity was identified, with individuals bedridden for seven days or longer showing persistently elevated levels of depressive symptoms, anxiety, and sleep problems up to 16 months after diagnosis. In contrast, individuals never bedridden due to COVID-19 showed similar or lower symptom prevalence compared with those without COVID-19. In Study II, we examined the association between COVID-19 diagnosis and the risk of incident psychiatric disorders and psychotropic medication dispensing, using national register data from Iceland (N=112,159) from February 2020 to February 2022. Individuals diagnosed with COVID-19 had an increased risk of psychiatric disorders and psychotropic medication use compared with those not diagnosed. The associations were strongest for psychotic disorders and substance misuse. Higher risks were observed among individuals that were older, unvaccinated, and with more severe disease. Estimates decreased over time during the study period. In Study III, we investigated the prevalence of long-term physical symptoms following COVID-19 in four Nordic cohorts (N=64,880). Individuals diagnosed with COVID-19 had a higher prevalence of severe physical symptoms compared with those not diagnosed. A strong dose–response relationship was observed, with individuals bedridden for seven days or longer experiencing the highest and most persistent symptom burden up to 27 months after diagnosis. The most commonly reported symptoms included shortness of breath, dizziness, headaches, and low energy or fatigue. In Study IV, we assessed impaired cognitive function among individuals diagnosed with COVID-19 using data from five cohorts (N=153,841). No overall association was observed between COVID-19 diagnosis and impaired cognitive function. However, illness severity was strongly associated with cognitive outcomes, with individuals bedridden for seven days or longer showing a substantially higher prevalence of impaired cognitive function, persisting for up to 32 months after diagnosis. Individuals who were never bedridden showed little to no evidence of increased prevalence. In conclusion, these studies identify long-term adverse outcomes across mental, physical, and cognitive domains, with acute illness severity emerging as a key indicator across all outcomes. Individuals with more severe acute illness experienced a substantial and persistent symptom burden, whereas those in the lowest measured severity categories generally showed little evidence of increased morbidity. However, the results should be interpreted with caution because illness severity was based on self-reported days bedridden in the cohort studies and healthcare utilisation in the register-based study. These findings contribute to a better understanding of PCC and highlight the importance of considering illness severity in future research and clinical practice.Útbreiðsla kórónuveiru 2019 (COVID-19) um heiminn hefur vakið áhyggjur af langtímaafleiðingum fyrir heilsu þeirra sem hafa smitast, sérstaklega eftir að alvarlegri veikindum lýkur. Þrátt fyrir vaxandi fjölda rannsókna á eftirkvillum COVID-19 (post COVID-19 condition, PCC) hefur stór hluti þeirra rannsókna beinst að sjúklingum sem lögðust inn á sjúkrahús, þær hafa stuttan eftirfylgdartíma og eru oft án viðeigandi samanburðarhópa. Því er þekking enn takmörkuð á langtíma andlegum, líkamlegum og hugrænum afleiðingum COVID-19 í almennu þýði og hvernig þær afleiðingar eru mismunandi eftir alvarleika veikindanna. Megintilgangur þessa doktorverkefnis var að bæta í þessar eyður með því að rannsaka langtíma heilsufarsútkomur eftir COVID-19. Í rannsókn I var algengi geðrænna einkenna meðal einstaklinga sem greinst höfðu með COVID-19 borið saman við þá sem ekki höfðu greinst, byggt á gögnum úr sjö hóprannsóknum í sex löndum (Danmörk, Eistland, Ísland, Noregur, Skotland og Svíþjóð; N=247.249). Einstaklingar með COVID-19 greiningu sýndu hærra algengi þunglyndiseinkenna og lakari svefngæði, en ekki kom fram aukning á kvíðaeinkennum eða vanlíðan tengdri COVID-19. Skýr stigvaxandi tengsl fundust fyrir alvarleg veikindi, þar sem einstaklingar sem voru rúmliggjandi í sjö daga eða lengur sýndu aukningu í þunglyndi, kvíða og svefnröskunum í allt að 16 mánuði eftir greiningu. Einstaklingar sem urðu aldrei rúmliggjandi vegan COVID-19 sýndu hins vegar svipað eða lægra algengi þessara einkenna en þeir sem ekki höfðu greinst með COVID-19. Í rannsókn II var samband milli COVID-19 greiningar og nýgengi geðraskana og notkunar geðlyfja rannsakað með lýðgrunduðum gögnum úr heilbrigðisskrám á Íslandi (N=112.159) frá febrúar 2020 til febrúar 2022. Niðurstöður gáfu til kynna að einstaklingar með COVID-19 greiningu höfðu hærra nýgengi á geðröskunum og notkun geðlyfja samanborið við þá sem ekki höfðu greinst. Sterkustu tengslin sáust fyrir geðrofssjúkdóma og vímuefnamisnotkun. Hærri áhætta kom fram meðal eldri einstaklinga, óbólusettra einstaklinga og þeirra sem veiktust alvarlega. Áhættan lækkaði eftir því sem leið á rannsóknartímabilið. Í rannsókn III var algengi langtíma líkamlegra einkenna eftir COVID-19 rannsakað með gögnum úr fjórum norrænum hóprannsóknum (N=64.880). Einstaklingar sem höfðu greinst með COVID-19 höfðu hærra algengi alvarlegra líkamlegra einkenna en þeir sem ekki höfðu greinst. Skýr stigvaxandi tengsl fundust eftir alvarleika veikinda, þar sem þeir sem voru rúmliggjandi í sjö daga eða lengur upplifðu mest einkenni og einkennabyrðin varði allt að 27 mánuðum eftir greiningu. Algengustu einkennin voru öndunarerfiðleikar, svimi, höfuðverkur og þreyta eða orkuleysi. Í rannsókn IV var skerðing á hugrænni virkni meðal einstaklinga sem höfðu greinst með COVID-19 könnuð með gögnum úr fimm hóprannsóknum (N=153.841). Á heildina fundust engin tengsl milli COVID-19 greiningar og skerðingar á hugrænni virkni. Hins vegar tengdist alvarleiki veikinda sterklega hugrænni skerðingu, þar sem einstaklingar sem voru rúmliggjandi í sjö daga eða lengur sýndu marktækt hærra algengi skerðingar sem hélst allt að 32 mánuðum eftir greiningu. Einstaklingar sem urðu aldrei rúmliggjandi sýndu litla sem enga aukningu í áhættu. Samantekið sýna niðurstöður rannsóknanna í þessu doktorsverkefni að COVID-19 greining tengist langtíma einkennum á sviði andlegrar, líkamlegrar og hugrænnar heilsu, þar sem alvarleiki bráðra veikinda var lykilþáttur fyrir allar útkomur. Einstaklingar með alvarleg veikindi upplifðu veruleg og viðvarandi einkenni, á meðan þeir sem fá væg veikindi höfðu litla sem enga aukna áhættu. Þessar niðurstöður auka skilning á langvarandi afleiðingum COVID-19 og undirstrika mikilvægi þess að taka mið af alvarleika veikinda í framtíðarrannsóknum og klínísku mati.