Inngangur. Þrátt fyrir að næstum öld sé liðin frá uppgötvun penisillíns og að langt sé liðið síðan bólusetningar hófust gegn Streptococcus pneumoniae (pneumokokkum), algengasta orsakavaldi lungnabólgu fullorðinna, er enn um algengan og alvarlegan sjúkdóm að ræða. Með hækkandi aldri verður greining lungnabólgu oft erfiðari; einkenni verða gjarnan ósértækari, erfiðara er að ná góðum myndum af lungum og lengri tíma getur tekið fyrir íferðir í lungum að verða sýnilegar á myndrannsókn. Þrátt fyrir þetta er skortur á rannsóknum sem bera saman þá sem eru með klínísk einkenni lungnabólgu en án greinilegra íferða á lungnamynd við hina sem eru með samfélagslungnabólgu (klínísk einkenni ásamt staðfestri íferð á lungnamynd). Sumar fyrri rannsóknir hafa bent til þess að gjöf asetýlsalicýlsýru (ASA) geti dregið úr dauðsföllum í kjölfar lungnabólgu en aðrar ekki. Meinvaldar lungnabólgu geta skyndilega breyst eins og gerðist í heimsfaraldri SARS-CoV-2 og mikilvægt að bregðast við og lýsa nýjum sjúkdómum, s.s. þeim sem meinvaldurinn veldur, áhættuþáttum og mögulegri meðferð. Upplýsingar skortir um tengsl kæfisvefns við tilurð alvarlegar COVID-19 lungnabólgu, þar sem margir áhættuþættir sjúkdómanna eru sameiginlegir er mikilvægt að leiðrétta fyrir þeim.
Markmið. Í fyrsta lagi að bera saman tilfelli með klínísk einkenni lungnabólgu en án greinilegra íferða við tilfelli samfélagslungnabólgu með sérstaka áherslu á dánartíðni (Grein I). Í öðru lagi að kanna hvort ASA tengdist bættri lifun tilfella sem greindust með pneumokokkalungnabólgu (Grein II). Í þriðja lagi að kanna hvort kæfisvefn tengdist alvarlegri COVID-19 lungnabólgu (Grein III).
Efni og aðferðir. Þrjú aðskilin gagnasöfn voru notuð. Í fyrsta lagi var gögnum safnað um tilfelli sem lögðust inn með grun um lungnabólgu á framskyggnan máta á eins árs tímabili 2018-2019 (grein 1). Í öðru lagi var notast við afturskyggnt gagnasafn allra staðfestra ífarandi pneumókokkasýkinga 1975-2019 á Íslandi. Í þriðja lagi var gagnasafn um öll tilfelli með COVID-19 á Íslandi árið 2020 notað og upplýsingar frá Landspítala um kæfisvefnstilfelli.
Grein 1. Lógistísk aðhvarfsgreining var notuð til að meta dánartíðni við 30 daga eftir leiðréttingu fyrir aldri, kyni, Charlson stigun á sjúkdómsbyrði og fyrir 1 árs dánartíðni var einnig leiðrétt fyrir reykingum, búsetu á hjúkrunarheimili og tilvist meðferðartakmarkana. Framkvæmdar voru endurteknar tilreiknanir á gagnaeyðum, í 8.5% tilfella vantaði upplýsingar um reykingar.
Grein 2. Öll tilfelli 1975-2019 á Íslandi sem höfðu jákvæða blóðræktun með S. pneumoniae og staðfesta lungnabólgu samkvæmt myndrannsókn af lungum voru í rannsóknarhópnum. Aðalsamanburðurinn fólst í að bera saman lifun við 30-daga, 90-daga og 1-ár með því að notast við líkindaskorsvigtun, eftir því hvort sjúklingarnir voru að taka ASA við greiningu sýkingarinnar.
Grein 3. Öll tilfelli sem greindust með COVID-19 á árinu 2020 voru í úrtakinu, tilfelli sem höfðu farið í svefnskimun og reyndust með ≥5 öndunarhlé á mínútu voru skilgreind sem kæfisvefnstilfelli. Endapunktur rannsóknarinnar var dauði eða sjúkrahúsinnlögn. Framkvæmdar voru lógistískar aðhvarfsgreiningar og líkindaskorsvigtun, fyllt var í gagnaeyður með endurteknum tilreikningum.
Niðurstöður.
Grein 1. Klínísk einkenni lungnabólgu en án greinilegra íferða var um helmingi óalgengari innlagnarástæða en samfélagslungnabólga. Tilfelli með samfélagslungnabólgu voru líklegri til að mælast með hækkaðan líkamshita, hærra CRP, greinast með S. pneumoniae og að fá sýklalyfjameðferð en ólíklegri til að greinast með sýkingu af völdum öndunarfæraveira. Leiðrétt líkindahlutfall dauða þeirra sem voru með klínísk einkenni lungnabólgu en án íferða miðað við þá sem voru með samfélagslungnabólgu innan 30 daga var 0.86 (95% öryggisbil (ÖB) 0.40-1.85) en 1.25 (95% ÖB 0.81-1.95) við 1 ár.
Grein 2. Tilfellin sem voru að taka ASA við innlögn voru ólík tilfellum sem voru ekki að taka lyfið þegar undirliggjandi sjúkdómar, reykingar, áfengisfíkn og aldur voru skoðuð. Ásættanleg leiðrétting náðist með líkindaskorsvigtun. ASA tilfelli höfðu betri lifun á tímabilinu 0-7 dögum eftir sýkingu (Hættuhlutfall (HH), 0.42, 95% CI 0.19-0.92), en ekki milli 7-30 daga eftir greiningu (HH 1.08, 95% CI 0.46-2.55). Meðal HH yfir 1 ár sýndi betri lifun ASA tilfella en þeirra sem ekki voru á lyfinu (HH 0.48, 9%CI 0.31-0.75).
Grein 3. COVID-19 tilfelli sem höfðu kæfisvefn voru líklegri til að þurfa innlögn eða deyja en tilfelli sem voru með COVID-19 en ekki kæfisvefn í fullleiðréttu módeli (2.0 95% CI 1.2-3.2). Áhrifin voru sterkari í minna leiðréttum módelum. Næmisgreiningar sýndu svipuð áhrif.
Ályktanir. Klínísk einkenni lungnabólgu án íferða er algeng ástæða innlagna og þrátt fyrir að íferð sjáist ekki við myndrannsókn var dánartíðnin ekki marktækt lægri. Notkun á ASA tengist lægri dánartíðni þeirra sem greinast með ífarandi pneumókokkalungnabólgu en þörf er á rannsóknum sem leiðrétta fyrir mögulegri skekkju heilbrigðari notenda. Kæfisvefn er áhættuþáttur fyrir sjúkrahúsinnlögn eða dauða meðal þeirra sem greinast með COVID-19 að teknu tilliti til bjögunarþátta.
Abstract
Introduction. Despite almost a century passing since the discovery of
penicillin and many years since the initiation of vaccinations against
Streptococcus pneumoniae, this principal cause of pneumonia among adults,
pneumonia is still a common and serious disease. Increasing age often
complicates the diagnosis of pneumonia with fewer specific symptoms,
difficulty obtaining radiographs of sufficient quality and sometimes a lag in
infiltrates becoming visible. Studies are lacking comparing cases that have
symptoms of pneumonia without radiographic confirmation of an infiltrate
(SPWI) with those that have symptoms of pneumonia with radiographic
confirmation (community-acquired pneumonia, CAP). Some earlier studies
indicated that acetylsalicylic acid (ASA) decreased mortality following
pneumonia, but others did not. Pneumonia etiology can suddenly change, as
observed recently in the SARS-CoV-2 pandemic, highlighting the importance
of timely studies on new or re-emerging pathogens and diseases, risk factors
and possible treatments. Information is lacking on the association of
obstructive sleep apnea (OSA) with severe COVID-19.
Goals. The first goal was to compare clinical characteristics and mortality of
SPWI cases to CAP cases (Paper I). Secondly, to examine if ASA was
associated with improved survival among those with invasive pneumococcal
pneumonia (Paper II). Lastly, to assess if OSA was associated with severe
COVID-19 pneumonia (Paper III).
Methods. Three different datasets were used. In the first paper we performed
a prospective study on cases hospitalized with suspected pneumonia over a
one-year period (2018-2019). In the second paper we used a retrospective
dataset on all invasive pneumocccal infections 1975-2019 in Iceland. In the
third paper we used a dataset on all COVID-19 infections in Iceland in the year
2020 and information on cases from a sleep study from Landspitali- The
National University Hospital of Iceland (LUH).
Paper 1. For analysis of mortality at 30 days logistic regression was used
adjusting for age, sex and Charlson comorbidity index (CCI); for the 1-year
outcome analysis, do not resuscitate directive, smoking, and nursing home
residence were added. Multiple imputations were performed on missing data.
iv
Paper 2. All adult cases in Iceland 1975-2019 with a positive blood culture for
S. pneumoniae along with symptoms and signs of pneumonia were included.
The main outcome was survival at 30 and 90 days and at 1 year comparing
those using ASA to those not using ASA, using Cox regression with inverse
probability weighting for covariate adjustment.
Paper 3. All cases with a COVID-19 diagnosis in 2020 were included, cases
with an apnea-hypopnea index (AHI) ≥ 5 per minute were defined as OSA. A
combined outcome of hospitalization or death was used as the main outcome.
Logistic regression and propensity score weighting were used for adjustment,
multiple imputations were performed on missing data.
Results
Paper I. The incidence of SPWI requiring hospital admission was one half of
that of CAP. CAP cases more frequently had fever (≥38°C), higher CRP value,
S. pneumoniae as microbial etiology and more frequently received antibiotic
therapy, but cases in the CAP group less frequently had a respiratory virus
identified. The adjusted odds of mortality for SPWI cases compared with CAP
within 30 days was 0.86 (95% confidence interval (CI) 0.40-1.85) but1.25 (95%
CI 0.81-1.95) at 1 year.
Paper II. There were differences between the groups taking ASA or not in
terms of underlying illnesses, smoking, alcoholism, and age. After propensity
score weighting an accepatable balance was reached. After adjustment, ASA
cases had a better survival 0-7 days after diagnosis (HR 0.42, 95% CI 0.19-
0.92), but not between 7-30 days (1.08 95% CI 0.46-2.55). Average HR over
1-year showed a better survival for the ASA cases compared to those not on
ASA (HR 0.48, 9%CI 0.31-0.75).
Paper III. COVID-19 cases with OSA were more likely to need hospitalization
or die than cases that had COVID-19 but without a prior OSA diagnosis in a
fully adjusted model (2.0 95% CI 1.2-3.2). The association was stronger in
models which adjusted for fewer comorbidities. The effects held in sensitivity
analyses.
Conclusion. SPWI is a common reason for hospitalization and despite lacking
radiographic infiltrates, mortality was not much lower than in CAP. The use of
ASA is associated with lower mortality among those diagnosed with invasive
pneumococcal pneumonia, but studies adjusting for healthy user bias are
needed. OSA is a risk factor for hospitalization or death among those
diagnosed with COVID-19.
