Inngangur: Langvinnt eitilfrumuhvítblæði (CLL) er sjúkdómur sem leggst helst á eldra fólk, meðalaldur þeirra sem greinast er um 72 ár. Langt fram eftir 20. öldinni var helsta meðferðin við sjúkdómnum chlorambucil, en í kringum aldamót breyttist meðferðin með tilkomu fludarabin. Seinna meir bættust rítúxímab og cýklófosfamíð við þá meðferð. CLL svaraði betur þessum lyfjum en engu að síður gekk illa að sýna fram á aukna lifun í lyfjarannsóknum. Einnig var gagnrýnt að meðalaldur sjúklinga í lyfjarannsóknunum var talsvert lægri en meðalaldur sjúklinga með CLL almennt. Fáar rannsóknir hafa metið hvernig fylgikvillar, lifun og dánarorsakir í CLL hafa breyst síðan um aldamót og þær hafa flestar verið smáar í sniðum. Við rannsökuðum þessar mikilvægu breytingar í lýðgrundaðri rannsókn til að meta þær meðferðarbreytingar sem áttu sér stað um síðustu aldamót.
Aðferðir: Þýðið var samansett úr sjúklingum sem voru skráðir með CLL samkvæmt sænsku krabbameinsskránni árin 1982-2013. Fyrir hvern CLL sjúkling var af handahófi valinn samanburðareinstaklingur af sama kyni og svipuðum aldri og búsetu. Upplýsingar um dánardag og dánarorsök var fengin frá sænsku dánarmeinaskránni. Upplýsingar um fyrri sjúkdóma, alvarlegar bakteríusýkingar og tækifærissýkingar fengust úr sænsku sjúklingaskránni. Eftirfylgd náði til 1. janúar 2014. Umframdánartíðnihlutfall (EMRR) og hlutfallsleg lifun (RS) voru reiknuð í líkönum sem leyfðu breytilega hlutfallsáhættu með 95% öryggisbilum (95% CI). Byrði fylgisjúkdóma var metin með Charlson fylgisjúkdómaskori (CCI). Líkan til að meta áhættu á bakteríusýkingum reiknaði áhættuhlutfall (HR) og leyfði endurtekna atburði. Áhætta á tækifærissýkingum var metin með nýgengishlutfalli (IRR) og horfur eftir sýkingu metnar með tilfella-dánarhlutfalli (CFR).
Niðurstöður: Þýðið samanstóð af 13,009 CLL sjúklingum. Samanborið við 1982-1992 var EMRR 0.72 (95% CI 0.66-0.77) árabilið 1993-2002 og 0.53 (0.48-0.58) árabilið 2003-2013. Lifun jókst jafnt og þétt yfir rannsóknartímabilið að yngsta aldurshópnum undanskildum. Hjá yngstu karlkyns CLL sjúklingunum minnkaði lifun lítillega til aldamóta en jókst eftir það (5 ára RS 0.87, 0.84 og 0.89 fyrir sjúklinga greinda 1982, 1992 og 2002, í sömu röð). CLL var aðaldánaorsök í 41-44% af þeim sem létust og var óbeint tengt allt að 70% af andlátum. Áhættan af því að deyja úr CLL minnkaði yfir rannsóknartímann (HR 0.78, 95% CI 0.75-0.81 fyrir hver 10 ár). Áhættan af
iii
því að deyja úr öðrum blóðsjúkdómum og sýkingum minnkaði einnig (HR 0.60, 95% CI 0.55-0.65 og HR 0.62, 95% CI 0.52-0.73 í sömu röð). Aukin byrði fylgisjúkdóma var tengd verri horfum, hvort sem dánarsökin var tengd CLL (HR 1.35, 95% CI 1.25-1.45 og HR 1.47, 1.37-1.57 fyrir 1 og 2+ CCI stig, í sömu röð) eða ótengd CLL (HR 1.45, 1.30-1.63 og HR 2.09, 1.90-2.30 fyrir 1 og 2+ CCI stig, í sömu röð).
Nýgengi (IR) innlagna vegna bakteríusýkinga var 15 á 100 sjúklingaár. Algengustu sýkingarnar voru lungnabólgur (IR 10.5), blóðsýking (IR 3.4), og húðsýkingar (IR 1.0). Þegar nýgengið var borið saman við viðmið, var áhættan mest fyrir blóðsýkingar (HR 6.91, 95% CI 6.46-7.39) og lungnabólgur (HR 5.91, 5.64-6.18). Áhættan af því að leggjast inn vegna bakteríusýkinga minnkaði á rannsóknartímanum (HR 0.87, 0.81-0.94 árin 1992-2002 og HR 0.76, 0.70-0.82 árin 2003- 2013, samanborið við 1982- 1992). Alls voru 829 innlagnir vegna tækifærissýkinga í 8,989 sjúklingum sem greindust með CLL árin 1994-2013. Algengasta sýkingin var lungnabólga vegna Pneumocystis jirovecii (IR 4.03 á 1,000 sjúklingaár) og áhættan var einnig mest samanborið við viðmið (IRR 114, 95% CI 58.7-252). Alvarlegar herpes zoster sýkingar voru næst algengasta sýkingin (IR 2.94). Næst komu sveppasýkingar vegna Candida (IR 1.66) og Aspergillus (IR 1.20) og höfðu þær sýkingar mjög slæmar horfur (CFR 33% og 42%, í sömu röð).
Ályktanir: Í stórri lýðgrundaðri rannsókn höfum við sýnt að lifun CLL sjúklinga hefur aukist undanfarna áratugi. Þegar dánarorsakir voru skoðaðar kom í ljós að þetta var að stórum hluta vegna bættrar lifunar m.t.t. CLL. Þessar niðurstöður styrkja fyrri niðurstöður um gagnsemi þeirrar CLL lyfjameðferðar sem var tekin upp um aldamót. Fylgikvillar jukust ekki á rannsóknartímanum, þvert á móti var lægri innlagnatíðni vegna alvarlegra bakteríusýkinga og á því að deyja úr sýkingum. Þessar niðurstöður eru mikilvægar því meðferðarárangur í lyfjatilraunum þarf að staðfesta í lýðgrunduðum rannsóknum á sjúklingum sem njóta almennrar þjónustu.
Introduction: Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a disease of the elderly
and the median age of newly diagnosed patients is 72 years. CLL was
traditionally treated with chlorambucil, but it was replaced at the turn of the
century with fludarabine based chemo- and chemo-immunotherapy. These
therapies offered better response rates, however, most clinical trials failed to
show improved overall survival and elderly patients were underrepresented in
those trials. Infections cause a great burden for CLL patients and the
increased risk is both due to the disease itself and the treatment. Few studies
have estimated temporal changes in survival, causes of death and
complications of CLL and the literature is largely based on clinical trials and
single-center studies. To evaluate the effect of the treatment changes that
occurred at the turn of the century, we performed a nationwide study on
survival, causes of death and infections in CLL patients.
Methods: Information on CLL patients diagnosed 1982-2013 was
obtained from the Swedish Cancer Registry. For each CLL patient, four
controls matched for age, sex and place of residence were randomly
allocated. Information on date and cause of death was obtained from the
Swedish Cause of Death Registry. The Swedish Patient Register was used to
obtain information on serious inpatient bacterial infections, opportunistic
infections and on previous diagnoses for calculation of Charlson comorbidity
index (CCI). End of follow-up was January 1st 2014. In the survival and cause
of death analysis, flexible parametric models were used to assess excess
mortality rate ratios (EMRR), relative survival (RS) and hazard ratios (HR)
with 95% confidence intervals (95% CI). The risk of serious bacterial
infections was estimated in a recurrent event analysis. The risk of
opportunistic infections in CLL patients compared to matched controls was
estimated with an incidence rate ratio (IRR) and the impact was estimated
with a 60-days case fatality ratio (CFR).
Results: In the Swedish CLL cohort; 13,009 patients; survival increased
over time. Compared to the calendar period 1982-1992, the EMRR adjusted
for age and sex was 0.72 (95% CI 0.66-0.77) for 1993-2002 and 0.53 (95%
CI 0.48-0.58) for 2003-2013. The improvement was continuous over the
study period for all age groups except for the youngest CLL population. In
young male patients, survival trends were relatively static until 2000, after which there was a continuous improvement in survival. The 5-year RS in
males aged 50 years and younger was 0.87 (95% CI 0.78-0.92), 0.84 (95%
CI 0.78-0.89), and 0.89 (95% CI 0.84-0.93) for 1982, 1992, and 2002,
respectively. In general, CLL was the primary cause of death in 41-44% and
CLL was related to nearly 70% of the mortality. Over time, CLL decreased as
a cause of death (HR 0.78, 95% CI 0.75-0.81 for 10-year increase in
calendar year). Furthermore, other hematological diseases (HR 0.60, 95% CI
0.55-0.65) and infections (HR 0.62, 95% CI 0.52- 0.73) decreased as a cause
of death. Higher CCI was associated with increased risk of CLL-related
mortality (HR 1.35, 95% CI 1.25-1.45 and HR 1.47, 1.37-1.57 for 1 and 2+
CCI points, respectively) and increased risk of CLL unrelated mortality (HR
1.45, 1.30-1.63 and HR 2.09, 1.90-2.30 for 1 and 2+ CCI points,
respectively).
The incidence rate (IR) of serious bacterial infections in the CLL cohort
was 15 admissions per 100 patient years. The most common infections were
pneumonia (IR 10.5), septicemia (IR 3.4) and skin infections (IR 1.0). The risk
compared to matched controls was highest for septicemia (HR 6.91, 95% CI
6.46-7.39) and pneumonia (HR 5.91, 5.64-6.18). The risk of infections
decreased over time (HR 0.87, 0.81-0.94 in 1992-2002 and HR 0.76, 0.70-
0.82 in 2003- 2013, compared to 1982-1992). In total, 829 opportunistic
infections occurred in 8,989 CLL patients diagnosed 1994-2013. The most
common infection was Pneumocystis jirovecii pneumonia (PCP, IR 4.03 per
1,000 patient years), and relative to matched controls, risk of PCP was also
highest (IRR 114, 95% CI 58.7-252). Herpes zoster infections were the
second most common opportunistic infections (IR 2.94). Finally, fungal
infections with Candida and Aspergillus had an incidence of IR 1.66 and IR
1.20, respectively, and were associated with abysmal prognosis (CFR 33%
and 42%, respectively). Other opportunistic infections were rarer.
Conclusions: In these population-based studies we have established that
survival improved in CLL patients during the study period. This was largely
due to decreased CLL-related mortality. Importantly, admissions and
mortality due to infections decreased significantly over time. Populationbased studies are essential to evaluate the benefit and complications of new
treatments in real-world patients.
