dc.contributor |
Háskóli Íslands |
dc.contributor |
University of Iceland |
dc.contributor.advisor |
Viðar Örn Eðvarsðsson |
dc.contributor.author |
Runólfsdóttir, Hrafnhildur Linnet |
dc.date.accessioned |
2020-09-14T10:21:13Z |
dc.date.available |
2020-09-14T10:21:13Z |
dc.date.issued |
2020-08-21 |
dc.identifier.issn |
978-9935-9516-2-5 |
dc.identifier.uri |
https://hdl.handle.net/20.500.11815/2065 |
dc.description.abstract |
Adenine phosphoribosyltransferase (APRT) deficiency is a rare autosomal
recessive disorder of adenine metabolism that results in the generation and
renal excretion of large amounts of the poorly soluble 2,8-dihydroxyadenine
(DHA), causing kidney stones and crystal nephropathy which can progress to
end-stage kidney disease (ESKD). Treatment with the xanthine
oxidoreductase (XOR) inhibitors allopurinol and febuxostat is beneficial but
has been underutilized due to missed or delayed diagnosis and guidance for
clinical management has been lacking. Information is scarce on the true
prevalence of APRT deficiency, the course of the disease, the characteristics
of DHA excretion and the response to treatment.
The aims of this thesis were to estimate the prevalence of APRT
deficiency, examine the reasons for missed diagnosis and study long-term
renal outcomes, the course following kidney transplantation and effect of
timely intervention, particularly when initiated in childhood. Furthermore, to
use a novel UPLC-MS/MS assay to study the urinary excretion of DHA in
APRT deficiency patients, heterozygotes and healthy control subjects, to test
the sensitivity and specificity of the assay for diagnosis of the disorder and to
examine the effect of dietary purine modification and treatment with
allopurinol and febuxostat on urinary DHA excretion.
In Paper I, all reported and registered cases of APRT deficiency and
pathogenic APRT mutations were identified through a search of multiple
online sources. Population-based genomic databases were searched for all
known disease-causing mutations and the frequency of homozygous
genotypes calculated assuming the Hardy-Weinberg equilibrium. The studies
described in Papers II-V were based on observational data collected from
participants enrolled in the APRT Deficiency Registry of the Rare Kidney
Stone Consortium. Four additional patients were referred to the research
program from institutions in France and Australia. In Papers II, VI and VII,
data and matching biosamples from the APRT Deficiency Registry and
Biobank were used for the analysis of urinary DHA excretion using the UPLCMS/
MS assay. Descriptive statistics were used to present the data and
groups were compared employing conventional statistical methods.
Correlation analysis was performed using Pearson´s or Spearman´s
correlation coefficients (r).
A total of 438 cases of APRT deficiency were identified worldwide,
including 250 in Japan, 37 in Iceland, 33 in France and 26 in the US, together
vi
with 62 pathogenic mutations in the APRT gene. The prevalence of APRT
deficiency appears to be much higher in Iceland and Japan than in other
populations, clearly due to a founder effect. Other mutations were rare, but
their frequency nevertheless suggests that the disease may be more
common in some areas than reflected by the number of reported cases. The
median (range) delay between the first symptoms and diagnosis of the
disease was 7.5 (0.4-47.9) years. Half of the patients referred to the APRT
Deficiency Research Program with stone analysis suggesting DHA had been
incorrectly diagnosed with the disorder. Nephrolithiasis was the most
common clinical manifestation, observed in 55% of patients at diagnosis,
while 38% had chronic kidney disease (CKD) stages 3-5 and one-third had
acute kidney injury (AKI). No patients who initiated XOR inhibitor treatment
in childhood progressed to CKD stage 3 or above. Patients receiving XOR
inhibitor treatment prior to kidney transplantation had a median (range) eGFR
of 61.3 (24.0–90.0) mL/min/1.73 m2 at two years post-transplant compared
with 16.2 (10.0–39.0) mL/min/1.73 m2 in those who did not initiate drug
treatment pre-transplant (p=0.009). Urinary DHA excretion was high but
variable in patients with APRT deficiency, whereas DHA was not detected in
urine samples from heterozygotes and healthy individuals. Hence, the urinary
assay yielded 100% sensitivity and specificity for the diagnosis of the
disease. The correlation coefficient between 24-h urinary DHA excretion and
the DHA-to-creatinine ratio in first morning void urine samples was 0.84
(p<0.001). No effect of dietary purine intake on urinary DHA excretion was
observed, while treatment with allopurinol 400 mg/day and febuxostat 80
mg/day significantly reduced DHA excretion.
APRT deficiency is a rare disease but appears to be underdiagnosed in
some areas of the world. Nephrolithiasis was found to be the most common
clinical manifestation, though progressive CKD and AKI are more frequent
than previously reported. Indeed, advanced CKD is a major feature of APRT
deficiency, commonly resulting in ESKD. Timely initiation of XOR inhibitor
therapy preserves kidney function and prevents recurrence of DHA
nephropathy in kidney allografts. The novel UPLC-MS/MS urinary DHA assay
appears very accurate in the diagnosis of APRT deficiency, in addition to
being useful for monitoring of pharmacotherapy. The work presented in this
thesis has significantly advanced the field of APRT deficiency and will
hopefully lead to improved outcomes for patients affected by this serious
disease. |
dc.description.abstract |
Adenínfosfóríbósýltransferasa (APRT)-skortur er sjaldgæfur galli í
efnaskiptum adeníns sem erfist víkjandi og leiðir til myndunar mikls magns af
2,8-díhýdroxýadeníns (DHA) og útskilnaðar þess í þvagi, en efnið er mjög
torleyst og veldur bæði nýrnasteinum og kristallanýrnameini sem leiðir til
langvinns nýrnasjúkdóms (LNS) og jafnvel lokastigsnýrnabilunar (LSNB).
Röng sjúkdómsgreining eða alvarleg greiningartöf veldur því að sjúklingar fá
oft ekki rétta meðferð í tíma. Meðferð með xanþínoxidóredúktasa (XOR)-
hemlunum allópurínóli og febuxóstati getur dregið verulega úr afleiðingum
sjúkdómsins. Takmarkaðar leiðbeiningar um meðferð APRT-skorts eru
fyrirliggjandi. Þá skortir upplýsingar um algengi APRT-skorts, framrás
sjúkdómsins, útskilnað DHA í þvagi og svörun við lyfjameðferð.
Markmið með þessari ritgerð voru að meta algengi APRT-skorts, kanna
ástæður fyrir rangri greiningu og meta framrás nýrnasjúkdómsins, framvindu
eftir ígræðslu nýra og áhrif þess að hefja meðferð með XOR-hemli snemma,
einkum í æsku, á sjúkdómsbyrði. Einnig að beita nýrri aðferð sem byggir á
háhraðavökvaskilju tengdri tvöföldum massagreini til að rannsaka útskilnað
DHA í þvagi hjá sjúklingum með APRT-skort og bera þá saman við arfbera
og heilbrigða einstaklinga til að meta næmi og sértæki aðferðarinnar til
sjúkdómsgreiningar. Loks var eitt markmiða að skoða áhrif breytilegs magns
púrína í fæðu og meðferðar með allópúrínóli og febúxóstati á útskilnað DHA í
þvagi.
Í grein I var reynt að hafa upp á öllum þekktum tilfellum APRT-skorts og
meinvaldandi breytileikum í APRT-geninu með heimildaleit í margvíslegum
gagnagrunnum sem aðgengilegir eru á Internetinu. Þá var leitað að öllum
þekktum meinvaldandi stökkbreytingum í lýðgrunduðum arfgerðarsöfnum og
tíðni arfhreinna einstaklinga reiknuð út frá lögmáli Hardy og Weinberg.
Greinar II-V fjölluðu um þýðisrannsóknir sem byggðar voru á gögnum er
safnað var frá þátttakendum í APRT Deficiency Registry, en það er alþjóðleg
skrá yfir sjúklinga með APRT-skort sem tilheyrir Rare Kidney Stone
Consortium. Fjórum sjúklingum til viðbótar var vísað til þátttöku í rannsókninni
frá stofnunum í Frakklandi og Ástralíu. Í greinum II, VI og VII voru gögn úr
APRT Deficiency Registry og pöruð lífsýni úr lífsýnabanka skrárinnar notuð til
rannsóknar á útskilnaði DHA í þvagi sem mældur var með
háhraðavökvaskilju tengdri tvöföldum massagreini. Lýsandi tölfræði var beitt
og hefðbundnar tölfræðilegar aðferðir notaðar við samanburð hópa.
Fylgnigreining var gerð með fylgnistuðlum Pearsons eða Spearmans (r).
Alls fundust 438 tifelli af APRT-skorti um allan heim, þar af 250 í Japan,
37 á Íslandi, 33 í Frakklandi og 26 í Bandaríkjunum, ásamt 62 meinvaldandi
breytileikum í APRT-geninu. Algengi APRT-skorts virðist mun hærra á Íslandi
og í Japan en í öðrum löndum, líklega vegna landnemastökkbreytinga. Aðrar
stökkbreytingar reyndust mjög fátíðar en tíðni þeirra bendir þó til að
sjúkdómurinn sé víða algengari en fjöldi greindra tilfella gefur til kynna. Töf á
sjúkdómsgreiningu frá upphafi einkenna var algeng og var miðgildi (spönn)
tímalengdar 7,5 (0,4-47,9) ár. Helmingur sjúklinga sem taldir voru hafa
APRT-skort á grunni steinagreiningar reyndist hins vegar ekki hafa
sjúkdóminn. Við greiningu voru 55% sjúklinga með nýrnasteina en 38% höfðu
LNS á stigi 3-5 og þriðjungur bráðan nýrnaskaða (BNS). Enginn þeirra
sjúklinga sem hóf meðferð með XOR-hemli á barnsaldri greindist með LNS á
stigi 3 eða hærra. Sjúklingar sem fengu meðferð með XOR-hemli fyrir
nýraígræðslu höfðu miðgildi reiknaðs gaukulsíunarhraða (r-GSH) 61,3 (24,0-
90,0) ml/mín./1,73 m2 tveimur árum eftir ígræðsluaðgerðina, samanborið við
16,2 (10,0-39,0) ml/mín./1,73 m2 hjá þeim sem ekki hófu lyfjameðferð fyrir
ígræðslu (p=0,009). DHA-útskilnaður í þvagi var mikill en breytilegur hjá
sjúklingum með APRT-skort en DHA fannst hvorki í þvagsýnum frá
arfblendnum né heilbrigðum einstaklingum. Aðferðin var því bæði 100% næm
og sértæk til greiningar á APRT-skorti. Fylgnistuðullinn milli 24 klukkustunda
DHA-útskilnaðar og DHA/kreatínín-hlutfalls í fyrsta morgunþvagi var 0,84 (p
<0,001). Engin áhrif af neyslu púrína á DHA-útskilnað í þvagi komu fram, en
meðferð með allópúrínóli 400 mg á dag og febúxóstati 80 mg daglega dró
marktækt úr útskilnaði DHA.
APRT-skortur er sjaldgæfur sjúkdómur sem virðist þó vera vangreindur
sums staðar í heiminum. Nýrnasteinar eru algengasta birtingarmynd
sjúkdómsins en BNS og ágengur LNS án sögu um nýrnasteina eru algengari
en áður var talið. Ágengur LNS er ein helsta afleiðing APRT-skorts og leiðir
oft til LSNB. Sé meðferð með XOR-hemli hafin snemma tekst að varðveita
nýrnastarfsemi og koma í veg fyrir endurkomu DHA-kristallanýrnameins í
ígræddum nýrum. Ný aðferð til mælingar á DHA í þvagi virðist vera mjög
nákvæm við greiningu á APRT-skorti, auk þess að vera gagnleg til mats á
virkni lyfjameðferðar. Rannsóknirnar sem fjallað er um í þessari ritgerð hafa
aukið verulega við þekkingu á APRT-skorti og munu vonandi leiða til bættrar
útkomu fyrir einstaklinga með þennan alvarlega sjúkdóm. |
dc.language.iso |
en |
dc.publisher |
University of Iceland, School of Health Sciences, Faculty of Medicine |
dc.rights |
info:eu-repo/semantics/embargoedAccess |
dc.subject |
2,8-Dihydroxyadeninuria |
dc.subject |
Kidney stones |
dc.subject |
Chronic kidney disease |
dc.subject |
Kidney transplantation |
dc.subject |
Xanthine oxidoreductase |
dc.subject |
Nýrnasteinar |
dc.subject |
Nýrnasjúkdómar |
dc.subject |
Langvinnir sjúkdómar |
dc.subject |
Læknisfræði |
dc.subject |
Doktorsritgerðir |
dc.title |
Adenine Phosphoribosyltransferase Deficiency: Prevalence and Clinical Outcomes |
dc.title.alternative |
Adenínfosfóríbósýltransferasa-skortur: Algengi og afdrif sjúklinga |
dc.type |
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
dc.contributor.department |
Læknadeild (HÍ) |
dc.contributor.department |
Faculty of Medicine (UI) |
dc.contributor.school |
Heilbrigðisvísindasvið (HÍ) |
dc.contributor.school |
School of Health Sciences (UI) |