Type 2 Diabetes Mellitus in the Acute Coronary Syndrome: Diagnosis, effect on atherosclerotic burden and prognosis

Abstract

Sykursýki 2 (SS2) og forstig SS2 eru þekktir áhættuþættir æðakölkunar og alvarlegra fylgikvilla hjarta- og æðasjúkdóma. Skimun sjúklinga með brátt kransæðaheilkenni (BKH) með sykurþolsprófi hefur gefið til kynna hátt algengi ógreindrar SS2 og forstigs SS2. Hins vegar er ekki ljóst hvernig truflun á sykurefnaskiptum verður best greind hjá sjúklingum með BKH. Að auki hefur magn æðakölkunar eða áhætta á fylgikvillum hjarta- og æðasjúkdóma ekki verið metin hjá sjúklingum með BKH sem greindir hafa verið með truflun á sykurefnaskiptum á grundvelli leiðbeininga Alþjóðaheilbrigðisstofnunarinnar (WHO) og Bandarísku sykursýkis–samtakanna (ADA). Markmið þessarar ritgerðar var þríþætt. Í fyrsta lagi að finna áreiðanlega aðferð til að greina SS2 og forstig SS2 hjá sjúklingum með BKH. Í öðru lagi að meta áhrif truflaðara sykurefnaskipta á magn æðakölkunar hjá sjúklingum með BKH. Að lokum að meta aukna áhættu á fylgikvillum hjarta- og kransæðasjúkdóma hjá sjúklingum með BKH og trufluð sykurefnaskipti. Sjúklingum sem lagðir voru inn á hjartadeild Landspítalans með BKH á sautján mánaða tímabili var boðið að taka þátt í rannsókninni. Sykurefnaskipti voru metin hjá sjúklingum án fyrri sögu um sykursýki með mælingum á HbA1c og fastandi glúkósa í plasma (FPG) ásamt tveggja klukkustunda stöðluðu sykurþolsprófi. Þessar mælingar voru framkvæmdar í sjúkrahúslegu og endurteknar að þremur mánuðum liðnum. Til að greina nýja SS2 (nSS2) þurfti að minnsta kosti tvær mælingar sem voru yfir greiningarþröskuldi fyrir sykursýki. Ein mæling með niðurstöðu yfir greiningarþröskuldi fyrir sykursýki eða fyrir forstig SS2 var skilmerki til greiningar á forstigi SS2. Sjúklingar með allar sex mælingar innan eðlilegra marka töldust hafa eðlileg sykurefnaskipti. Sjúklingar með þekkta SS2 (þSS2) voru flokkaðir sem slíkir. Æðakölkun í hálsslagæðum var metin hjá sjúklingum með áður ógreinda sykursýki með staðlaðri hálsæðaómunum þar sem sjúklingar voru flokkaðir eftir því hvort æðakölkun var til staðar eða ekki og heildarflatarmál æðakölkunar reiknað. Þá var sjúklingum fylgt eftir og kannað hvort þeir þróuðu með sér alvarlega fylgikvilla hjarta- og æðasjúkdóma. Af þeim 372 sjúklingum með BKH sem tóku þátt voru 20,7% með eðlileg sykurefnaskipti, 46,5% með forstig SS2, 6,2% með nSS2 og 26,6% með þSS2. Næmi til að greina nSS2 hjá sjúklingum með áður óþekkta sykursýki var 33,3%, 61,1% og 77,8% eftir því hvort notað var HbA1c, FPG og 2hPG í sjúkralegu. Þremur mánuðum seinna voru samsvarandi gildi 27,8%, 61,1% og 72,2%. Jákvætt forspárgildi (PPV) til að greina SS2 var 100%, 91,7% og 51,9% með því að nota HbA1c, FPG eða 2hPG í legu. Samsvarandi gildi þremur mánuðum seinna voru 71,4%, 91,7% og 65,0%. Þegar HbA1c og FPG mælingar í legu og þremur mánuðum seinna eru teknar saman var næmi 88,9% og PPV 80,0%. Með því að nota samsetningar með sykurþolsprófi var næmið til að greina SS2 100% en PPV á bilinu 44,2% til 66,7%. Í sjúklingum með áður ógreinda sykursýki sást æðakölkun í hálsslagæðum hjá 48,5% þeirra sem höfðu eðlileg sykurefnaskipti, 66,9% sem höfðu forstig SS2 og 72,2% sjúklinga með nSS2. Hjá sjúklingum með nýgreint forstig SS2 eða nSS2 var 25,5% og 35,9% aukning á heildarflatarmáli æðakölkunar miðað við sjúklinga með eðlileg sykurefnaskipti (p=0,04). Gerð var fjölþátta aðhvarfsgreiningu þar sem leiðrétt var fyrir hefðbundnum áhættuþáttum æðakölkunarsjúkdóms. Gagnlíkindahlutfall (OR) hjá sjúklingum með nýgreint forstig SS2 eða nSS2 var 2,17 (95% Cl 1,15-4,15) að hafa æðakölkun í hálsslagæðum, samanborið við sjúklinga með eðlileg sykurefnaskipti. Þegar einnig var leiðrétt fyrir blóðglúkósa-gildi tveimur klst eftir inntöku glúkósa var OR 1,77 (95% CI 0,83-3,84). Áhættuhlutfall var 10,9 (95% CI 1,2 – 98,3) fyrir sjúklinga með nSS2 fyrir dauða eða hjartadrep og 2,9 (95% CI 1,0 – 8,0) fyrir alvarlega fylgikvilla hjarta- og æðasjúkdóma eftir 2,9 ár, samanborið við sjúklinga með eðlileg sykurefnaskipti. Hjá sjúklingum með þSS2 var áhættuhlutfallið 14,9 (95% CI 2,0 – 113,7) fyrir dauða eða hjartadrep og 3,3 (95% CI 1,5 – 7,6) fyrir alvarlega fylgikvilla hjarta- og æðasjúkdóma eftir 2,9 ár, samanborið við sjúklinga með eðlileg sykurefnaskipti. Dauðsföll og hjartadrep voru marktækt fleiri hjá sjúklingum með skert sykurþol (IGT), samanborið við sjúklinga með hækkaðan fastandi blóðsykursstjórn (IFG) eða hækkað HbA1c. Við ályktum að unnt sé að greina með öryggi SS2 hjá sjúklingum með BKH með endurteknum mælingum á HbA1c og FPG þar sem greining SS2 eykst ekki að marki með viðbót sykurþolsprófs. Einnig höfum við sýnt fram á að nýgreint forstig SS2 og SS2 hjá sjúklingum með BKH eru sjálfstæðir áhættuþættir fyrir æðakölkun í hálsslagæðum þar sem hækkað blóðglúkósa-gildi tveim klukkustundum eftir inntöku glúkósa hefur sterk tengsl við aukna æðakölkun. Að lokum, sjúklingar með nSS2 og þSS2 eru í aukinni dánar- og hjartadrepsáhættu sem og aukinni hættu á alvarlegum fylgikvillum hjarta- og æðasjúkdóma, samanborið við BKH sjúklinga með eðlileg sykurefnaskipti.

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) and prediabetes are established risk factors for atherosclerosis and major adverse cardiac events (MACE) in the general population. Screening by oral glucose tolerance test (OGTT) shows high prevalence of undiagnosed dysglycemia among patients with acute coronary syndrome. However, the optimal method to diagnose T2DM and prediabetes in patients with acute coronary syndromes (ACS) has yet to be determined. Furthermore, atherosclerotic burden and risk of future cardiac events among patients with ACS and T2DM or prediabetes as defned by World Health Organization (WHO) and American Diabetes Association (ADA) criteria have not been evaluated. The aim of this thesis is to identify the most reliable method to diagnose T2DM and prediabetes in patients with ACS. In addition, we evaluate atherosclerotic burden and risk of future adverse cardiac events among patients with ACS with different glucose metabolic perturbations according to current WHO and ADA criteria. Patients diagnosed with ACS and admitted to the coronary care unit were consecutively included in the study. Patients without a previous history of diabetes underwent evaluation of their glucose metabolism by HbA1c, fasting plasma glucose (FPG) and 2-hour plasma glucose (2hPG) with standard OGTT, during hospital admission and at 3-month follow-up. Patients were classified into various categories of glucose metabolism: at least two measurements with results above the diabetes cut-off point, according to WHO and ADA critera, were required to diagnose new T2DM (nT2DM). Subjects with one measurement above the cut-off point for diabetes or prediabetes fulfilled the criteria for prediabetes while patients with all measurements within normal range were classified as having normal glucose metabolism (NGM). Patients with previously known T2DM (kT2DM) were classified as such. Patients without a previous history of T2DM underwent standardized ultrasound examination of their carotid arteries to evalute presence of significant plaques and to measure the total plaque area (TPA). Finally, patients were followed for significant clinical outcome parameters, including all-cause death or myocardial infarction (MI) and major adverse cardiac events (MACE). Among the 372 ACS patients included in the study, 20.7%, 46.5%, 6.2% and 26.6% were diagnosed with NGM, prediabetes, nT2DM and kT2DM, respectively. Glucometabolic measurements from patients without a previous diagnosis of T2DM indicated that elevated 2hPG has the highest sensitivity for diagnosing T2DM: 77.8% during hospital admission and 72.2% at followup, compared to HbA1c with 33.3% and 27.8%, respectively, and FPG with 61.1% at admission and follow-up. However, the positive predictive values (PPVs) for diagnosing T2DM were 100%, 91.7% and 51.9% during admission and 71.4%, 91.7% and 65.0% at follow-up for HbA1c, FPG and 2hPG, respectively. By combining HbA1c and FPG measurements during admission and follow-up, the sensitivity to diagnose T2DM was 8.9% and PPV was 80.0%, while combinations of FPG and HbA1c with OGTT had 100% sensitivity and a PPV ranging from 44.2% to 66.7%. Among patients without a previous history of diabetes, a significant atherosclerotic plaque was detected in 48.5%, 66.9% and 72.2% of patients with NGM, prediabetes and nT2DM, respectively. An incremental increase in TPA was found from NGM to prediabetes and nT2DM (p=0.04). Patients with newly diagnosed dysglycemia were found to be at increased risk of having significant atherosclerotic plaque in the carotid arteries, when adjusted for conventional cardiovascular risk factors, with OR of 2.17 (95% CI 1.15-4.15) compared to patients with NGM. When also adjusted for 2hPG, the OR attenuated to 1.77 (95% CI 0.83-3.84). After a mean follow-up period of 2.9 years, compared to patients with NGM, patients with nT2DM and kT2DM had HR 10.9 (95% CI 1.2 – 98.3) and 14.9 (95% CI 2.0 – 113.7), respectively, for death/MI and 2.9 (95% CI 1.0 – 8.0) and 3.3 (95% CI 1.5 – 7.6), respectively, for a composite of MACE. Patients with prediabetes had increased near future risk for death/MI but this did not reach statistical significance. Patients with impaired glucose tolerance suffered significantly more events of death or MI compared to patients with impaired fasting glucose or elevated Hb1Ac. In conclusion, T2DM can be diagnosed with reasonable certainty using repeated measurements of HbA1c and FPG in ACS patients, with limited added value of OGTT. Furthermore, newly detected dysglycemia is an independent predictor of atherosclerotic plaque formation in the carotid arteries with OGTT as the major determinant of risk of carotid plaque burden. Finally, patients with nT2DM and kT2DM were found to have an increased risk of death or MI and MACE compared to ACS patients with NGM.