Háskóli ÍslandsUniversity of IcelandKári Stefánsson, Hreinn Stefánsson, Ólafur Árni SveinssonSkuladottir, Astros Th.2025-11-112025-11-112025978-9935-9836-4-0https://hdl.handle.net/20.500.11815/5661Hreyfitaugaraskanir eru meðal algengustu taugasjúkdóma en sjúkdómsmyndun þeirra er enn að miklu leyti óljós. Fjölskylduskjálfti og Parkinsons sjúkdómur (PD) eru algengustu hreyfitaugaraskanirnar og í auknum mæli hafa fundist sameiginlegir erfðaáhættuþættir. Fjölskylduskjálfti hefur lengi verið talinn erfast með ríkjandi hætti á meðan PD er þekktur fyrir að vera flókinn og hafa fjölþættar orsakir. Takmarkaðar rannsóknir hafa verið framkvæmdar til að finna erfðaþætti sem hafa áhrif á sjúkdómsmyndun og áreiðanleg lífmerki sem aðstoða við að greina sjúkdómana snemma. Markmið þessarar ritgerðar var að bera kennsl á erfðaáhættuþætti sem varpa ljósi á undirliggjandi boðferla og sjúkdómsmyndun, og finna lífmerki sem geta greint eða spáð fyrir um hreyfitaugaraskanirnar með meiri nákvæmni og fyrr í sjúkdómsferlinu.Fyrsta markmiðið var að bera kennsl á erfðabreytileika sem hafa áhrif á fjölskylduskjálfta og að skýra hlutverk þeirra í sjúkdómsmyndun. Í Grein I framkvæmdum við víðtæka erfðamengjaleit (e. genome-wide association study) í sjö gagnasettum og í framhaldinu safngreindum (e. meta-analysis) við niðurstöðurnar með áður birtum gögnum. Í safngreiningunni bárum við saman erfðaupplýsingar frá 16.480 einstaklingum með fjölskylduskjálfta og yfir 1,9 milljón einstaklingum án skjálfta. Við bárum kennsl á 12 algenga erfðabreytileika á 11 genasetum í erfðamenginu, þar af voru 8 áður óþekktir. Greiningar á tjáningar- og próteingögnum (e. eQTL og pQTL) og merkingar á prótein kóðandi breytileikum (e. coding variant annotation) bentu á sjö líkleg orsakagen, þar á meðal CA3 og CPLX1, sem hafa þekkt hlutverk í skjálftastjórnun og á taugamótum. Genahópagreining (e. gene-set enrichment) sýndi tengsl við dópamínvirkar og GABAvirkar taugafrumur, Rho GTPasa- og streitustjórnunarboðferla, sem eru bæði þekktar frumur og ferlar í hreyfistjórnun. Erfðafylgni (e. genetic correlation) milli fjölskylduskjálfta og PD, kvíða og þunglyndis var jákvæð, sem bendir til sameiginlegra líffræðilegra boðferla. Ekki fundust sjaldgæfir erfðabreytileikar sem hafa mikil áhrif á sjúkdómsmyndun í fjölskyldum með fjölskylduskjálfta í íslenskum ættfræðigögnum. Þessar niðurstöður eru þvert á áður birtar hugmyndir um Mendelskar erfðir í fjölskylduskjálfta og styðja þar með að fjölskylduskjálfti er fjölgena.Annað markmiðið var að leita að genum þar sem tap á virkni próteinafleiðunnar eykur áhættu á PD. Í Grein II voru bornar saman heilraðgreindar erfðaupplýsingar frá 8.647 einstaklingum með PD við upplýsingar frá 777.693 einstaklingum án sjúkdóms í genabyrðigreiningu (e. gene burden analysis) og áhrif sjaldgæfra breytileika á PD í hverju geni í erfðamenginu voru metin. Við fundum að breytileikar sem valda tapi á virkni ITSN1 gensins hafa mestu áhrif á áhættu PD sem skráð hefur verið. Berar ITSN1 breytileikanna greinast átta árum fyrr en aðrir og yngsti einstaklingurinn greindist 27 ára. Virknirannsóknir (e. functional studies) sýna að ITSN1 gegnir mikilvægu hlutverki í clathrin-tengdum flutningi á taugamótum og í stýringu á frumugrind með örvun á Rho GTPösum, líkt og genin LRRK2, SYNJ1 og DNAJC6, sem eru öll þekktir PD erfðaáhættuþættir. Þessar niðurstöður benda á að truflun á flutningi taugamótablaðra og frumugrindarvirkni eru boðferlar sem eru miðlægir í meinmyndun PD.Þriðja markmiðið var að finna lífmerki sem gagnast við greiningu og til að meta framgang PD. Í Grein III mældum við magn 2.941 próteina í mænu- og blóðvökvasýnum frá Svíþjóð. Sýnin komu bæði frá einstaklingum án taugaraskana og einstaklingum sem voru greindir með PD. Sýnin frá einstaklingum með PD voru tekin við greiningu og á hverju ári í átta ár eftir greiningu. Við mældum einnig blóðvökvasýni úr einstaklingum frá tveimur öðrum afturvirkum gagnasettum sem leyfði okkur að meta próteinmagn að minnsta kosti 10 árum fyrir sjúkdóm. Einnig sóttum við mænu- og blóðvökva próteinmælingar úr þremur öðrum gagnasettum. Við framkvæmdum pQTL greiningu á mænuvökvamælingunum, safngreindum bæði mænu- og blóðvökvamælingar úr nýgreindum einstaklingum með PD, skoðuðum próteinbreytingar yfir tíma, frá að minnsta kosti 10 árum fyrir greiningu og í allt að 8 ár eftir greiningu, og einnig bjuggum við til prótein skor úr blóðvökvamælingum. Við fundum mörg lofandi lífmerki í blóðvökva, þar á meðal integrin prótein eins og ITGAV, ITGAM, ITGA11 og ITGB2, sem voru lægri hjá sjúklingum á öllum stigum sjúkdómsins, fyrir greiningu, snemma í sjúkdómi og lækkaði með framgangi hans. Við sýndum einnig fram á að HIP1R, gen sem tekur þátt í flutningi á taugamótablöðrum eins og ITSN1, er líklegt orsakagen í PD vegna þess að sami breytileiki er áhættuþáttur fyrir PD, lækkar HIP1R tjáningu í litla heila og lækkar HIP1R próteinmagn í mænuvökva. Við sýndum að Dopa Decarboxylase (DDC) getur verið notaður sem lífmerki í mænuvökva en ekki blóðvökva. Þetta er vegna þess að gildi próteinsins hækkar í mænuvökva í einstaklingum sem eru ekki byrjaðir að taka lyf við sjúkdómnum en ekki í blóðvökva frá sömu einstaklingum. Þessar niðurstöður benda til vefjasértækrar tjáningar. Í framhaldi, fundum við að próteinmynstur í mænu- og blóðvökva var mismunandi, sem undirstrikar mikilvægi þess að skoða blóðvökva við rannsóknir á PD.Saman veita þessar þrjár rannsóknir nýja innsýn í erfðir og sjúkdómsmyndun fjölskylduskjálfta og PD og auka skilning okkar á hreyfiröskunum. Þær leiða í ljós nýja áhættuþætti, orsakagen og klínískt gagnleg lífmerki til að greina PD fyrr og fylgjast með framvindu sjúkdómsins. Þessar rannsóknir sýna fram á sameiginlega sjúkdómsferla á borð við flutning á taugamótablöðrum og frumugrindarvirkni og styðja einnig samþættingu erfða- og próteingagna til að skilja hreyfitaugaraskanir.Movement disorders represent some of the most common neurological conditions, yet their molecular mechanisms remain incompletely understood. Essential tremor (ET) and Parkinson’s disease (PD) are two of the most prevalent, often overlapping in symptomatology, and increasingly recognized to share genetic risk. While ET has long been thought to follow an autosomal dominant inheritance pattern and PD is known to involve complex and multifactorial etiologies, both disorders lack fully explanatory genetic models or reliable biomarkers for early detection. The overarching aim of this thesis was to explore the genetic and molecular architecture of these movement disorders to identify risk factors, clarify biological mechanisms, and discover biomarkers capable of predicting or diagnosing disease earlier and more accurately.The first aim was to identify sequence variants associated with ET and understand their contribution to disease pathogenesis. In Paper I, we conducted a large-scale genome-wide association study (GWAS) meta-analysis including 16,480 ET cases and over 1.9 million controls from seven datasets and one reported summary data. We identified 12 common sequence variants across 11 loci, eight of which were novel. Functional post-GWAS analysis using eQTLs, pQTLs, and coding variant annotation highlighted seven putative causal genes, including CA3 and CPLX1, which have functional relevance in tremor regulation and synaptic function. Gene-set enrichment implicated dopaminergic and GABAergic neurons and the Rho GTPase and stress regulation pathways; processes known to influence motor control. Genetic correlation analyses revealed positive associations between ET and PD, anxiety, and depression, suggesting shared biological mechanisms across these phenotypes. Contrary to longstanding assumptions of Mendelian inheritance, a rare variant segregation analysis using nearly complete Icelandic genealogy data revealed no evidence of high-impact variants segregating in ET families, supporting a primarily polygenic architecture for ET.The second aim was to uncover specific gene functions whose loss contributes to the development of PD. In Paper II, we performed a rare variant burden test using whole-genome sequencing data from 8,647 PD cases and over 777,000 controls. We identified loss-of-function (LOF) variants in ITSN1, a gene encoding Intersectin-1, which conferred the highest reported genetic risk for PD to date. Carriers had a significantly earlier age of onset, with the youngest diagnosed at 27. Functional evidence supports ITSN1's role in clathrin-mediated synaptic vesicle trafficking and actin cytoskeletal regulation through Rho GTPase activation, placing it within a growing network of PD genes that disrupt synaptic homeostasis, including LRRK2, SYNJ1, and DNAJC6. These findings implicate synaptic vesicle turnover and cytoskeletal dynamics as central pathways in PD pathogenesis.The third aim was to identify protein biomarkers for the diagnosis and symptom severity of PD. In Paper III, we profiled 2,941 proteins in CSF and plasma across large, deeply phenotyped cohorts at various disease stages, including longitudinal over 8 years of disease and pre-diagnostic samples. We performed CSF pQTL analysis, protein meta-analyses using CSF and plasma from early-phase patients with PD, estimated protein changes over time, from at least 10 years before onset up to 8 years after diagnosis, and generated an explorative plasma protein score. We identified several promising plasma biomarkers, most notably integrins such as ITGAV, ITGAM, ITGA11, and ITGB2, that were consistently reduced in individuals across all disease stages; pre-onset, early PD, and with symptom severity. We also demonstrated that HIP1R, a gene involved in synaptic vesicle trafficking like ITSN1, is a likely causal PD gene based on colocalization of a PD risk variant, a CSF pQTL, and a cerebellar eQTL. Dopa Decarboxylase (DDC) was validated as a diagnostic biomarker in CSF, showing elevated levels in CSF in drug-naïve PD patients but not in plasma, suggesting tissue-specific effects. Notably, plasma and CSF proteomic signatures diverged, underscoring the importance of analyzing both compartments for a full understanding of PD biology.Together, these studies provide new insights into the genetics and pathogenesis of ET and PD and advance the understanding of movement disorders. They uncover novel risk loci, candidate genes, and clinically relevant biomarkers for early detection and disease monitoring. Further, they highlight synaptic dysfunction and cytoskeletal dynamics pathways as shared molecular mechanisms and support the integration of genetics and proteomics to investigate and understand disease pathogenesis.299eninfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessParkinsonsveikiPrótínLífmerkiDoktorsritgerðirParkinson’s diseaseParkinson’s diseaseEssential tremorBiomarkersinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis