Clinical, cellular and serologic analysis of selective IgA deficiency: Analysis of the Icelandic selective IgA deficiency group

Abstract

Sértækur IgA skortur (sIgAD) er algengasti galli í sértæka ónæmiskerfinu. Gallinn er skilgreindur sem algjör skortur á IgA með eðlilegum IgG og IgM styrk í sermi. Tíðni sjúkdóma sem tengjast óeðlilegu ónæmissvari er hærri hjá sIgAD einstaklingum. Vitað er að frumubundið svar þessara einstaklinga leiðir til stöðgunar í IgA framleiðslu. Meinmyndun gallans skiljum við þó ekki fyllilega og eingena orsakir hafa ekki fundist. Í þessarri rannsókn notum við klíníska greiningu, frumugreiningu eitilfrumna, sjálfsónæmismótefna-mælingu og boðefnamælingar til betri skilgreiningar á einstaklingum með gallann. Við sjáum að hjá sIgAD einstaklingum er há tíðni sjálfsónæmis, ofnæmissjúkdóma og sýkinga. Sermis mælingar sýna fram á ofseytingu þáttanna TSLP, TWEAK, sCD40L, CCL3 og IL-18 sem tengjast B frumu þroskun. Þættirnir aðgreina sIgAD einstaklinga frá heilbrigðum og virðast einnig tengjast sjálfsónæmismyndun. Frumugreining einstaklinga bendir til stöðgunar snemma í B frumu þroska. Hinsvegar hafa þeir eðlilegar T frumur hvað varðar fjölda og virkni. Svar við örvun með T frumu óháðu svari B frumna er gallað, en það er þýðingarmikið í slímhúðum þar sem IgA er hvað mikilvægast. Fyrir utan lækkaða IL-21 svörun B frumna um pSTAT3 boðleiðina eru innanfrumuboðferlar einstaklinganna að mestu eðlilegir. mRNA tjáning einstaklinganna bendir til vanvirkrar svörunar sem tengist röskun í þroskun frá óþroskuðum B frumum til síðari þroskunarstiga. Niðurstöðurnar benda til vanstýringar ónæmissvars B frumna án T frumu galla. Þetta virðist mögulega tengjast hárri seytingu ónæmisþátta sem við teljum að leiði til ofvirkni ónæmissvars og aukinnar byrði ofnæmis og ónæmissjúkdóma. Meginniðurstöður rannsóknarinnar eru því að í sértækum IgA skorti er tenging milli klínískrar myndar sjálfsónæmis, sýkinga, ofnæmissjúkdóma og röskunar ónæmissvars tengdu B frumu þroskun með tilheyrandi ofseytingu ónæmisþátta og seytingu sjálfsónæmismótefna. Þessir þættir þarfnast frekari rannsókna en gætu orðið að gagni við greiningu og einstaklingsmiðaða meðferð einstaklinga með mótefnagalla og ónæmistengda sjúkdóma.

Selective IgA deficiency (sIgAD) is one of the most common primary antibody deficiency (PAD) characterised by an extremely low IgA with normal IgG and IgM serum levels. It is associated with an increased risk of diseases related to immune dysregulation such as autoimmunity, atopy and infections. The cellular defect is incompletely understood and the genetic mechanism responsible largely unknown. For this study various methodologic approaches were used including: clinical phenotyping with a detailed clinical questionnaire, autoantibody assessment and serum assessment of immune factors in addition to a cellular characterisation with flow cytometry, ELISA and a transcriptomic approach. The clinical phenotyping sIgAD individuals in Iceland reveals a higher prevalence of autoimmunity, atopy and infections, especially in the upper and lower respiratory tract in those with sIgAD. The serologic analysis of individuals with sIgAD without overt clinical diseases reveals a high autoantibody positivity with high serum concentrations of TSLP, TWEAK, sCD40L, IL-18 and CCL3. Interestingly these factors cluster together and may be interconnected with autoantibody positivity. The cellular characterisation reveals a defect limited to early developmental stages of B cells with a defect in transitional and class switched B. The IgA production defect is not only limited to T cell dependent stimulations but is also seen after T cell independent stimulations. While limited induction can be found after stimulation no longlived response are seen. While multiple B cell stimuli have been shown to lead to faulty IgA production, only a lower signalling in STAT3 was seen after IL-21 stimulation. In our study, undertaking extensive T cell evaluation revealed neither phenotypic, functional nor signalling defects in sIgAD individuals. Finally, the transcriptomic signatures of sIgAD B cells seen after CpG stimulation revealed big differences in transcription after stimulation that may be linked by to defects in B cell development. Possibly, indicating a common defect in B cell development due to different polygenetic aspects or a common epigenetic component. Collectively our data shows a serologically classified disease with immune morbidities that has an early B cell developmental problem, a dysregulated serological profile related to autoantibody production and a transcriptomic signature associated with early B cell dysregulation. These may be of value in the prediction of immune burden in PADs with a possibility for the development of personalised treatment options.